不稳定型心绞痛患者联合降脂治疗对患者的影响

毛幼林 黄琼 于力 王瑞敏 厉菁 陈俭 张宇

郑州市第七人民医院(郑州市心血管病医院)心内科，河南郑州450017

不稳定型心绞痛患者联合降脂治疗对患者的影响

毛幼林 黄琼 于力 王瑞敏 厉菁 陈俭 张宇

郑州市第七人民医院(郑州市心血管病医院)心内科，河南郑州450017

目的通过分析不稳定型心绞痛患者单用阿托伐他汀或者依折麦布联合阿托伐他汀治疗对总胆固醇(TC)、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、前列环素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)及C反应蛋白（CRP）的影响，了解依折麦布联合阿托伐他汀治疗对调脂、保护血管内皮功能及减轻炎性反应的效果。方法随机选择2012年6月-2014年6月186例不稳定型心绞痛患者进行单用阿托伐他汀治疗(每晚口服阿托伐他汀20 mg)和联合药物治疗(每晚口服阿托伐他汀20 mg和依折麦布10 mg)。观察服药前及服药12周后的TC、TG、LDLC、HDLC、PGI2、TXA2及CRP的水平变化。结果两组治疗前TC、TG、LDLC、HDLC、PGI2、TXA2及CRP的水平无明显差别。治疗12周后与治疗前比较，TC、TG、LDLC、TXA2明显降低，HDLC及PGI2明显升高；而联合治疗较单用阿托伐他汀治疗的TC、TG、LDLC、TXA2降低更明显HDLC及PGI2升高更明显，差异有统计学意义，两组患者均未出现严重毒副作用。结论依折麦布联合阿托伐他汀治疗能够更加有效的发挥调脂、保护血管内皮功能及减轻炎性反应的作用，安全可靠。

依折麦布；阿托伐他汀；不稳定型心绞痛；调脂；血管内皮功能；炎性反应

随着生活方式的改变和老龄化社会的到来，冠心病不稳定型心绞痛的发病率逐年增高。血脂异常、斑块的不稳定与血管内皮功能障碍[1]，是冠心病不稳定型心绞痛发生的危险因素。

他汀类药物具有调脂作用，是目前应用最广泛最有效的调脂药物，降脂达标，主要是低密度脂蛋白（LDL-C）达标，是治疗冠心病的核心策略[2]。另外，他汀类药物还有改善血管内皮功能的作用，能明显降低心脑血管事件发生率[3]。然而他汀类药物剂量倍增后，其肝脏和肌肉毒性等风险也将明显增加。单用他汀类药物，很多患者血脂水平不能达到目标水平。

表3 两组患者治疗12周后血脂的组内及组间比较

表3 两组患者治疗12周后血脂的组内及组间比较

注：P1:常规治疗组治疗前后血脂水平的比较。P2:联合治疗组治疗前后血脂水平的比较。P3:联合治疗组与常规治疗组在治疗12周后血脂水平的比较。P＜0.05差异有统计学意义。

指标治疗前治疗后P1联合治疗组治疗前治疗后P3P2常规治疗组TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) 6.23±0.51 3.54±0.89 4.82±0.69 1.22±0.19 4.18±1.32 1.78±0.55 2.59±0.81 1.48±0.51 0.038 0.029 0.041 0.036 6.33±0.47 3.62±0.73 4.78±0.75 1.18±0.21 3.84±0.75 1.47±0.76 1.79±0.94 1.72±0.31 0.027 0.018 0.025 0.030 0.042 0.036 0.039 0.044

表5 两组患者治疗12周后PGI2、TXA2及CRP水平的组内及组间比较

表5 两组患者治疗12周后PGI2、TXA2及CRP水平的组内及组间比较

注：PGI2单位：ng/L；TXA2单位：ng/L；CRP：mg/L；P1:常规治疗组治疗前后PGI2、TXA2及CRP水平的比较。P2:联合治疗组治疗前后PGI2、TXA2及CRP水平的比较。P3:联合治疗组与常规治疗组在治疗12周后PGI2、TXA2及CRP水平的比较。P＜0.05差异有统计学意义。

指标常规治疗组治疗前治疗后P1联合治疗组治疗前治疗后P2P3PGI2 TXA2 CRP 41.19±18.33 458.23±15.24 9.85±2.38 88.43±16.29 270.83±20.89 4.36±1.78 0.014 0.023 0.038 43.26±17.54 432.55±31.55 9.91±2.65 102.35±27.63 198.84±32.77 2.74±1.01 0.024 0.036 0.017 0.037 0.043 0.045

依折麦布是一种新型肠道胆固醇吸收抑制剂，依折麦布单药使用或与他汀类联合使用的降脂作用已得到广泛证实[4]。依折麦布在降脂作用外，还具有抗炎作用，抗栓作用及改善血管内皮功能。他汀类药物联合依折麦布的降脂外作用也具有协同作用[5]，但目前对于降脂外作用研究很少。临床上通过检测血清前列环素、血栓素水平评价内皮功能、C反应蛋白评价炎症反应已获得广泛应用。该研究选取2012年6月-2014年6月该院心内科住院治疗的186例患者为研究对象，观察两药联用前后血脂、前列环素、血栓素及C反应蛋白水平的变化，旨在探讨两药联用对血脂、血管内皮功能及炎症反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1援1一般资料

①入选标准:随机入选从2012年6月-2014年6月在该院心内科住院治疗的186例患者，全部符合冠心病不稳定型心绞痛诊断标准[6]，其中男性108例，平均年龄（59.45±9.5）岁，女性78例，平均年龄（61.4±7.3）岁。②排除标准:甲状腺功能异常、肾功能不全（血肌酐≥221 umol/L）、肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶或胆红素≥参考上限1.5倍）、肌病/肌炎及对他汀类药物及依折麦布过敏者。

1.2 方法

将186例患者随机数字表分为常规治疗组和依折麦布联合治疗组，其中常规治疗组94例，每晚服用20 mg阿托伐他汀(商品名:立普妥)，联合治疗组92例，每晚服用20 mg阿托伐他汀和10 mg依折麦布(商品名:益适纯)。两组均连续应用12周。

1.3 观察指标

所有患者在治疗前及治疗12周末，空腹抽血测定总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）、前列环素（(PGI2)）、血栓素（TXA2）及超敏C反应蛋白（hsCRP）的水平。同时监测肝肾功能、心肌酶、出凝血指标等。TC、LDL-C、HDL-C和TG检测采用美国贝克曼CX9型全自动生物化学分析仪，以氧化酶法测定。前列环素采用人前列环素酶联免疫试剂盒进行检测，血栓素采用人血栓素A2（TX-A2）ELISA试剂盒进行检测。

治疗期间监测不良反应，谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)升高3倍及肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高5倍以上者终止试验。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组患者的基本临床资料

两组患者基本情况，如年龄、性别、烟酒史、既往疾病史、临床用药，包括冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)结果及冠脉介入治疗等情况，在临床上差异无统计学意义，见表1。

LVEF(leftventricularejectionfraction):左心室射血分数。P＜0.05为两组差异有统计学意义。

2.2 两组患者治疗前的血脂

（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（详见表2）。经12周治疗后，治疗12周后两组患者的TC、TG、LDL-C均较治疗前明显下降，HDL-C明显上升。与常规治疗组相比，联合治疗组治疗12周后TC、TG及LDL-C下降水平更为明显，HDL-C上升水平也更为明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表1 两组患者基线临床资料对照

表2 两组患者治疗前的血脂比较

表2 两组患者治疗前的血脂比较

指标常规治疗组联合治疗组P TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) 6.23±0.51 3.54±0.89 4.82±0.69 1.22±0.19 6.33±0.47 3.62±0.73 4.78±0.75 1.18±0.21 0.941 0.874 0.685 0.723

2.3 两组治疗后前列环素、血栓素及C反应蛋白水平的变化

两组患者治疗前的前列环素（PGI2）、血栓素A2（TXA2）及超敏C反应蛋白（hsCRP）水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（详见表4）。经12周治疗后，两组患者的TXA2及hsCRP水平均较治疗前明显下降，PGI2明显上升。与常规治疗组相比，联合治疗组治疗12周后TXA2及hsCRP下降水平更为明显，PGI2上升水平也更为明显，两组差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表4 两组患者治疗前PGI2、TXA2及CRP水平的比较

表4 两组患者治疗前PGI2、TXA2及CRP水平的比较

注：P＜0.05差异有统计学意义。

指标常规治疗组联合治疗组P PGI2（ng/l）TXA2（ng/l）hsCRP（mg/l）41.19±18.33 458.23±15.24 9.85±2.38 43.26±17.54 432.55±31.55 9.91±2.65 0.890 1.023 0.792

2.3 不良反应

治疗期间，两组患者均未出现肝功能异常、肌溶解等明显不良反应，临床用药安全。

3 讨论

血脂代谢紊乱，尤其是低密度脂蛋白升高，被认为是冠心病的重要的危险因素之一[7]。LDL-C每下降1 mmol/L，冠心病事件风险即下降20%[8]。他汀类药物是目前最强大的降低低密度脂蛋白胆固醇的药物。然而，近年发现单用他汀类药物降低LDLC的效果不太满意。他汀类药物初始剂量只能降低LDL-C幅度的20%～30%，剂量加倍后疗效也只能再增加6%左右。有研究发现冠心病高危患者服用阿托伐他汀可使胆固醇合成指标明显下降，但吸收指标升高[9]。

他汀类药物抑制内源性胆固醇合成，而依折麦布抑制外源性胆固醇吸收。他汀联用依折麦布可明显降低TC和LDLC水平，较单用他汀更加有效，可进一步降低TC14%～25%、LDLC 18%，与阿托伐他汀每天用药80 mg的效果相当[10]。我们的研究发现，阿托伐他汀联合依折麦布的降脂作用优于单用阿托伐他汀，且并没有增加不良反应。

高敏C反应蛋白是反应体内炎症状态的重要指标，高敏C反应蛋白与冠心病不稳定型心绞痛的关系已得到确认[11]。他汀药物能降低高脂血症患者的CRP水平[12]，依折麦布也具有抗炎作用，依折麦布与他汀类联合用药具有更强的抗炎作用[13]。我们的研究发现也证实这一点。

PGI1/TXA2平衡失调,提示冠心病患者血管内皮细胞功能障碍，预示心血管疾病的严重性。张桂娟等[14]研究发现，随冠状动脉病变支数越多，冠状动脉硬化病变程度越重，PGI2含量越低。该研究显示，两组治疗12周后PGI2的升高、TXA2的降低在联合治疗组作用明显，推测他汀和依折麦布均能改善血管内皮功能，且两药联用的改善内皮功能的作用也明显改善。

该研究显示阿托伐他汀和依折麦布两药联用对调脂、抗炎及保护内皮功能均优于单独使用阿托伐他汀，且安全性好。但是，该研究样本量不大，且观察时间不长，会进一步观察增加阿托伐他汀剂量两药联用是否会更有效需进一步研究。

[1]Celermajer DS，Sorensen KE，Bull C，et al.Endotheliumdependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction[J].J Am Coll Cardiol，1994，24(6):1468-1474.

[2]Sheng X，Murphy MJ，Macdonald TM，et al.Effect of statins on total cholesterol concentrations and cardiovascular outcomes in patiabents with diabetes mellitus：a population-based cohort study[J].Eur J Clin Pharmacol，2012，68（8）：1201-1208.

[3]Paolo C，Edward TH.The pleiotropic effects of statins(Ischemic heart disease)[J].Current Opinion in Cardiology，2005，20(6):541-546.

[4]McCormackT，HarveyP，GauntR，etal.Incrementalcholesterol reduction with ezetimibe/simvastatin，atorvastatin and rosuvastatin in UK General Practice(IN-PRACTICE):randomised controlled trial of achievement of joint british societies(JBS-2)cholesterol targets(JBS-2)cholesterol targets[J].IntJ Clin Pract，2010，6(8):1052-1061.

[5]Olijhoek JK，Hajer GR，Van Der Graaf Y，et al.The effects of low-dose simvastatin and ezetimibe compared to high-dose simvastatin alone on post-fat load endothelial function in patients with metabolic syndrome:a randomized double-blind cross-over trial[J].J Cardiovasc Pharmacol，2008，52(2):145-150.

[6]中华医学会心血管病学分会.不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(4):295-304.

[7]Isles CG，Paterson JR.Identifying patients at risk for coronary heart disease：implications from trials of lipid-lowering drug therapy[J].QJM，2000，93(9)：567-574.

[8]Baigent C，Keech A，kearney PM，et al.Cholesterol treatment trialists (CTT)collaborators.Efficacyandsafetyofcholesterol-lowering treatment：prospective meta-analysis of datafrom 90，056 participants in 14 randomized trials of statins[J].Lancet，2005，366(9493)：1267-1278.

[9]Miettinen TA，Gylling H，Lindbohm N，et al.Serum noncholesterol sterols during inhibition of cholesterol synthesis by statins[J].J Lab Clin Med，2003，141(2):131-137.

[10]Pearson TA，Denke MA，McBride PE.A communitybased，randomized trial of ezetimibe added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients:the ezetimibe add-on to statin for effectiveness(EASE)trial[J].Mayo Clin Proc，2005，80(5):587-595.

[11]胡文志,孙烈,杨季明,等.联合检测肌钙蛋白T、高敏C反应蛋白和B型钠尿肽对非ST段抬高的急性冠状动脉综合征预后诊断的价值[J].中国动脉硬化杂志,2007,15(1):61-63.

[12]Devin M.Mann,Daichi Shimbo,Mary Cushman,et al.C-reactive protein level and the incidence of eligibility for statin therapy:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA)[J].Clin Cardiol.Jan，2013，36(1):15-20.

[13]Ballantyne CM，Houri J，Notarbartolo A，et al.Effect of ezetimibe coadministeredwithatorvastatinin628patientswithprimary hypercholesterolemia:a prospective，randomized，double-blind trial[J]. Circulation，2003，107:2409-2415.

[14]张桂娟,赵颂,张香梅.冠心病患者血浆中内皮素和前列环素变化的临床意义及其与冠状动脉病变支数的关系[J].中国综合临床,2002,18 (5):419-420.

Effectiveness of Atorvastatin Co-administration with Ezetimibe in Patients with Unstable Angina

MAO YoulinHUANG QiongYU LiWANG RuiminLI JingCHEN JianZHANG Yu
Department of Cardiology，Zhengzhou No.7 Hospital，Zhengzhou 450017，China

[Abxtact] ObjectiveThe effect of atorvastatin and atorvastatin co-administration with ezetimibe on total cholesterol(TC)，triglycerin(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDLC)，high density lipoprotein cholesterol(HDLC)，prostacyclin(PGI2)and thromboxane a 2(TXA2)and c reactive protein(CRP)in patients with unstable angina were compared to evaluate the advantage and disadvantage.Methods186 patients with unstable angina enrolled from June 2012 to June 2014 were divided into atorvastatin group(20 mg qn)and co-administration group(atorvastatin 20 mg qn and ezetimibe 10 mg qn)randomly;TC，LDLC，PGI2,TXA2 and CRP were measured at admission and 12 weeks after treatment.ResultsThere was no significant difference in TC，TG,LDLC，HDLC,PGI2,TXA2 and CRP levels between.After 12 weeks,the level of TC，TG,LDLC,TXA2 and CRP in two groups were lower than pre-treatment，and the level of HDLC and PGI2 were higher.However，the level of TC，TG,LDLC,TXA2 and CRP were more lower and the level of HDLC and PGI2 were more higher 12 weeks after treatment in co-administration group than atorvastatin group.There was no serious side effect in both groups.ConclusionAtorvastatin combining ezetimibe was more effect on modifying lipid,vascular endothelial function and lowering inflammatory reaction than atorvastatin alone in unstable angina patients.

Ezetimibe；Atorvastatin；Unstable Angina；Lipid；Vascular Endothelial Function；C Reactive Protein

R4

A

1674-0742（2015）03（b）-0077-04

2014-12-21）

毛幼林（1973.10-），男，河南郑州人，硕士，副教授，主要从事心血管病的治疗。