低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗复发性流产的疗效观察

赵立荣

孕周不足28周、胎儿体重不足1000 g而终止者为流产，复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产，很多专家认为这样的患者再次妊娠后发生流产的可能性达50%以上，故连续2次流产就应给予重视[1]。除目前已知的染色体异常、生殖器官异常、内分泌异常及感染性疾病等导致流产的病因以外，还有至少40%以上的患者流产病因不能明确。本研究应用低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗不明原因的复发性流产，其治疗结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年3月～2014年3月于淄博市妇幼保健院门诊就诊的复发性流产患者68例，随机将68例患者分为观察组和对照组（n=34），其中观察组年龄（32.00±4.47）岁，既往流产次数（3.83±0.91）次；对照组年龄（31.00±3.87）岁，既往流产次数（4.05±1.02）次。符合标准：（1）既往流产≥3次；（2）生化妊娠不计入流产次数；（3）夫妇双方染色体核型正常；（4）排除生殖器官异常（子宫畸形、子宫肌瘤、宫颈功能不全）；（5）排除内分泌异常（甲状腺功能异常、糖尿病、多囊卵巢）；（6）排除感染性疾病。2组患者年龄、既往流产次数差异均无统计学意义。

表1 2组患者妊娠结局及分娩孕周的比较 [n(%)]

1.2 方法

1.2.1 给药方法 68例患者的尿或血人绒毛膜促性腺激素（hCG）检测为阳性，遂即行B超检查，排除宫外孕后，可立即用药治疗。观察组：给予经皮下注射低分子肝素钙5000 IU，1次/d，口服阿司匹林75 mg，1次/d，口服滋肾育胎丸5 g/次，3次/d，妊娠12周时停止口服滋肾育胎丸，妊娠37周时停止口服阿司匹林和经皮下注射低分子肝素钙。对照组：给予肌注黄体酮针20 mg，1次/d，肌注人绒毛膜促性腺激素1000 IU，1次/d，妊娠10周时停止肌注用药，改为口服黄体酮胶丸100 mg，2次/d，至妊娠12周。2组患者均在孕前1月及早孕期口服叶酸片0.4 mg，1次/d，预防胎儿神经管畸形。

1.2.2 检查与记录 2组患者在整个孕期按照常规进行产前检查，孕中期进行胎儿系统彩超检查，并记录胎儿畸形情况；记录2组患者的妊娠结局：流产、早产、足月分娩及分娩孕周、死胎、死产、分娩出血量（称重法），所有存活的早产儿和足月儿均由产科和新生儿科医生行体格检查，记录新生儿畸形的情况；观察2组患者在治疗过程中是否存在出血倾向、紫癜、胃肠道反应等药物不良反应；用药期间，患者每4周进行血常规检测，记录血小板数，若患者出现出血倾向，随时进行血常规及凝血功能检测。

1.3 观察指标 观察2组的治疗效果及不良反应：流产、早产、足月分娩及分娩孕周、死胎（20周以后胎儿在宫内死亡）、死产（28周以后或胎儿出生体质量＞1000 g，在分娩过程中死亡）、分娩出血量，早产和足月产结局的患者认定为治疗有效；观察2组的治疗过程中孕妇的血小板减少、紫癜、胃肠道不适和胎儿、新生儿畸形的发生率。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 19.0统计软件分析处理，计量资料符合正态分布，计量资料结果用“±s”表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组妊娠结局及分娩孕周的比较 2组均未出现死胎情况，2组有效率（早产+足月产）差异有统计学意义（χ2=5.88，P＜0.05），流产孕周差异无统计学意义（t=0.93，P＞0.05），分娩孕周差异有统计学意义（t=8.45，P＜0.05）。见表 1。

2.2 2组妊娠药物不良反应的比较 2组均无新生儿畸形发生，分娩出血量、血小板减少、紫癜、胃肠道不适差异无统计学意义。见表2。

表2 2组治疗过程中不良反应的比较

3 讨论

3.1 低分子肝素的作用 低分子肝素是一种临床上常用的抗凝剂，其机制是低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及其复合物相结合，结合物可以增加对Xa因子和凝血酶的抑制作用[2]。肝素的分子链长短与其抗凝血因子Xa活性作用成正相关，与凝血酶抑制作用成负相关，也就是说，分子链越短，抗凝血因子Xa作用就越强，对凝血酶抑制作用也就越弱。这样，使得肝素的抗血栓作用与出血作用能够分离，从而肝素既保留了抗血栓作用，又降低了出血的负面作用。另外，肝素还具有抗炎作用，可作用于补体系统，抑制补体过度激活，影响滋养细胞增殖及其侵袭力[3]，可以改善胎盘微循环障碍，增加胎盘组织的血液灌注量[4]，显著地改善了胚胎或胎儿宫内缺血缺氧状况。而且，肝素不易透过胎盘，对胎儿影响小。

3.2 阿司匹林的作用 阿司匹林可以抑制血小板聚集反应，通过使血小板的环氧酶乙酰化，减少环内过氧化物的形成，TXA 2生成减少（TXA 2可促进血小板聚集），进而阻止形成血栓的[2]。

3.3 滋肾育胎丸 起源于寿胎丸，由我国著名的中医学家罗元恺教授在此古方基础上加以改良后，得出的经验方。滋肾育胎丸是由菟丝子、砂仁、熟地黄、人参、桑寄生、阿胶（炒）、首乌、艾叶、巴戟天、白术、党参、鹿角霜、枸杞子、续断、杜仲组成。从中医角度认为，滋肾育胎丸具有补肾健脾，益气培元，养血安胎的功效。临床上主要用来治疗脾肾两虚、冲任不固的滑胎以及不孕症。滋肾育胎丸可抵抗缺氧造成的滋养细胞功能障碍、凋亡，特别是中、高浓度的滋肾育胎丸能够有效的抑制缺氧导致的滋养细胞的异常凋亡[5]。

3.4 引起复发性流产的主要因素 引起复发性流产的主要因素之一是蜕膜血管栓塞[6]。从中医的辨证角度认为，肾主生殖，肾中精气具有维持生殖机能的作用，气虚则运血无力，致血行瘀滞，故而滑胎或胎萎不长。从现代医学的细胞分子学角度认为，局部缺血缺氧可使滋养细胞凋亡，导致细胞功能障碍[7]，进一步影响胎盘血供。

由于孕妇在孕期生理性变化的特殊性，临床上低分子肝素、阿司匹林应用于孕妇并不多。近来，随着复发性流产的人群增多，人们对成功孕育下一代的要求也越来越迫切，对复发性流产的病因研究逐渐深入，其机制也渐渐明确，越来越多的妇产科医生尝试应用低分子肝素、阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性复发性流产，并取得了良好的临床治疗效果，但还有至少40%以上的患者流产病因不能明确，本研究应用中西结合的方法，应用低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗不明原因的复发性流产亦取得了良好的临床治疗效果。

在低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗不明原因的复发性流产的疗效观察中发现，观察组的治疗复发性流产的治疗有效率（早产+足月产）明显高于对照组，差异显著，具有统计学意义（P＜0.05），在流产孕周方面，2组差异无统计学意义，在分娩孕周方面，观察组较对照组长，差异显著，具有统计学意义（P＜0.05）；本研究中2组患者的血小板数变化、分娩出血量差异无统计学意义，紫癜、胃肠不适等药物不良反应差异无统计学意义。

由此可见，低分子肝素联合阿司匹林可以减少蜕膜血管栓塞的形成，减少胎盘微循环障碍，改善胎盘微循环，增加胎盘组织的血液灌注量，缓解胚胎或胎儿的缺血缺氧状态，同时，滋肾育胎丸可抵抗缺血缺氧造成的滋养细胞功能障碍及凋亡。周晓等[8]研究发现，低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产时可以提高活产率，明显改善了复发性流产患者的妊娠结局。另外，通过本研究可以看出，采用低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗不明原因的复发性流产，对患者的血液系统影响小，并不会增加患者的出血倾向[8]。而且本研究中2组患者均未出现胎儿、新生儿畸形，目前也尚无肝素导致胎儿畸形的报道[9]。因此该治疗方法是安全有效的。

综上所述，低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗复发性流产效果较好，不良反应少，具有很高的临床实际应用价值，它简单易行，治疗效果明确，它的推广应用可以给更多不明原因的复发性流产患者带来福音。

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