幽门螺杆菌感染和Barrett食管的相关性Meta分析

杨晓琼，刘 畅，姜 政△

(1.重庆医科大学附属第一医院消化内科 400016；2.重庆市北部新区第一人民医院消化内科 401121)

·循证医学·

幽门螺杆菌感染和Barrett食管的相关性Meta分析

杨晓琼1，刘 畅2，姜 政1△

(1.重庆医科大学附属第一医院消化内科 400016；2.重庆市北部新区第一人民医院消化内科 401121)

目的探讨幽门螺杆菌(Hp)感染与Barrett食管发生发展的关系。方法采用计算机检索和手工检索相结合的方法搜索Pubmed、CNKI、OVID、Wiley InterScience、万方数据库、Embase数据库，时间从建库到2014年1月，纳入分析Hp感染与Barrett食管相关性的病例对照研究。使用RevMan 5.2及Stata 12.0进行Meta分析，采用I2检验判断各研究间的异质性，敏感性分析评估其结果稳定性，应用Begg′s漏斗图和Egger′s回归图评价发表偏倚。结果共纳入14篇文献，病例组2 103例，对照组内镜检查健康者7 009例，胃食管反流性疾病(GERD)患者2 213例。Barrett食管患者的Hp感染率及CagA阳性的Hp感染率，与健康者比较(OR=0.60,95%CI：0.52～0.68；OR=0.24,95%CI：0.11～0.52)；Barrett食管患者的Hp感染率及CagA阳性的Hp感染率，与GERD患者比较(OR=0.02,95%CI：0.06～0.02；OR=0.44,95%CI：0.14～1.45)。结论Hp尤其是CagA阳性的菌株可能对Barrett食管的发生有保护作用。

幽门螺杆菌；Barrett食管；胃食管反流性疾病；Meta分析

Barrett食管是指食管下层的复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮所替代的一种病理现象，为胃食管反流性疾病(GERD)的严重并发症。Barrett食管已被证实与食管腺癌的发生密切相关，超过80%的食管腺癌发生于Barrett[1-2]。幽门螺杆菌(Hp) 是上消化道的重要致病菌，1994年WHO将其定为胃癌的一类致癌原。GERD是指胃十二指肠内容物反流入食管引起胃灼热等症状，可引起反流性食管炎以及咽喉、气道等食管邻近组织的损害。有研究发现在Hp感染被控制的同时，GERD、Barrett食管及食管腺癌的发病率却呈上升趋势[3]。Hp感染和Barrett食管的关系受到越来越多的关注，有研究指出Hp感染对Barrett食管有保护作用[4-7]，有研究则认为Hp感染是Barrett食管的致病因子[8-9]，还有研究指出Hp感染与Barrett食管的发生无关[10]。本文将采用Meta分析法对已发表的相关研究进行评价，从而探讨Hp(包括CagA阳性菌株)感染与Barrett食管的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Pubmed、CNKI、OVID、Wiley InterScience、万方数据库、Embase数据库，从建库到2014年1月，英文检索式：Barrett′s esophagus、BE、gastro-esophagealreflux disease、GERD用“and”连接 Helicobacter pylori infection；中文检索式：Barrett食管、胃食管反流性疾病用“and”连接幽门螺杆菌感染、Hp感染。同时追溯所有对象的参考文献，并对所获文献的参考文献进行手工检索，以避免遗漏。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)能搜索到文献全文；(2)关于Hp感染和Barrett食管的相关研究；(3)对于同一样本人群发表多于一篇文献时，选用最近发表的一篇；(4)对Barrett食管患者、健康者和(或)GERD患者的Hp感染数据进行了统计学分析。排除标准：(1)相同数据重复报告；(2)缺少原始数据或无法查找到原文献；(3)研究总样本量小于10例；(4)研究不是对人类进行的研究。

1.3 数据提取及质量评价 由2名研究者独立进行文献搜索、数据提取及文献质量评价，如果遇到意见不统一则与第3名研究者讨论决定。根据预先设计的表格提取Hp和CagA阳性Hp菌株分别在Barrett食管患者、GERD患者及健康者中的感染数据，且首选指标为Hp感染率，次选指标为CagA阳性的Hp感染率。按照Lichtenstein等[11]推荐，对纳入的研究质量进行评价，结果纳入研究质量均较高。

1.4 统计学处理 使用RevMan 5.2及Stata 12.0进行统计分析，计算比值比(OR)及95%CI。采用I2检验分析各研究间异质性，I2≥50%提示存在明显的统计学异质性，以P<0.05为差异有统计学意义。研究间若无明显统计学异质性，则采用固定效应模型合并分析；若存在明显统计学异质性，则采用随机效应模型合并分析，并进行亚组分析和敏感性分析寻找异质性来源[12-13]，绘制Begg′s漏斗图和Egger′s回归图评价发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 共检索到620篇文献，通过浏览题目及摘要后初筛出48篇相关文献，阅读全文排除会议报告、综述、个案报道、Meta分析等后有24篇，其中3篇因缺乏原始数据被排除，5篇因以Hp阳性病例为对照探讨Hp阳性和阴性病例Barrett食管的发病率而被排除，2篇因未以人为研究对象而排除，最终纳入14篇文献，其中5篇中文，9篇英文。病例组2 103例，对照组内镜检查健康者7 009例，胃食管反流性疾病(GERD)患者2 213例。纳入文献的基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Hp感染率的比较 纳入的Barrett食管患者与健康者、GERD患者Hp感染率的研究均无明显的统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析，结果提示Barrett食管患者与健康者的Hp感染率分别为36.76%和34.43%，[OR=0.60,95%CI：0.52～0.68)，Barrett食管患者与GERD患者的Hp感染率分别为27.21%和24.81%，[OR=0.02,95%CI：0.02～0.06)，前者差异有统计学意义(P<0.05)，见图1，后者差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

2.2.2 CagA阳性的Hp感染率比较 纳入的Barrett食管患者与健康者、GERD患者CagA阳性Hp感染率的研究均有明显的统计学异质性，采用随机效应模型进行合并分析，结果提示Barrett食管患者与健康者的CagA阳性Hp感染率分别为12.37%和31.50%，(OR=0.24,95%CI：0.11～0.52)，Barrett食管患者与GERD患者的CagA阳性Hp感染率分别为13.44%和19.85%，(OR=0.44,95%CI：0.14～1.45)，前者差异有统计学意义(P<0.05)，见图3，后者差异无统计学意义(P>0.05)，见图4。

图1 Barrett食管患者与内镜检查健康者Hp感染率比较

图2 Barrett食管患者与GERD患者Hp感染率比较

图3 Barrett食管患者与内镜检查健康者CagA阳性Hp感染率比较

2.3 亚组分析和敏感性分析 进行亚组分析(中国人群和非中国人群)，结果显示与亚组分型前比较各组的统计学意义及统计学异质性均无明显改变。寻找异质性：在Barrett食管患者与健康者的CagA阳性Hp感染率比较中，剔除Rajendra等[21]后统计学异质性消失(P=0.93,I2=0)，其他组无明显改变。采用单因素敏感性分析法，随机剔除1篇研究文献及去除样本量小或权重较大的研究，以探索Meta分析结果敏感性及变异程度，结果提示合并分析OR值及统计学意义无明显改变，故结果稳定性较高。

2.4 发表偏倚分析 通过Stata12.0对Meta分析的发表偏倚进行检验，应用Begg′s秩相关法和Egger′s回归法量化检查结果均未见发表偏倚。其中Barrett食管患者与健康者Hp感染率比较的Begg′s漏斗图和Egger′s回归图见图5、6。

图4 Barrett食管患者与GERD患者CagA阳性Hp感染率比较

图5 Barrett食管患者与内镜检查健康者Hp感染率比较的Begg′s漏斗图

图6 Barrett食管患者与内镜检查健康者Hp感染率比较的Egger′s回归图

3 讨 论

目前对Hp感染和Barrett食管关系的研究尚无确切定论。Vieth等[16]研究认为Hp感染对Barrett食管的发生可能有保护作用，Rajendra等[21]进一步研究认为CagA阳性菌株对Barrett食管的保护作用可能更强；董来华等[19]认为Hp感染是引起Barrett食管的重要原因之一；Lord等[17]和陈耀明等[25]则认为Hp感染与Barrett食管发生无关。本文通过Barrett食管患者分别与健康者及GERD患者比较Hp感染率，计算OR(95%CI)，以探讨Barrett食管的发生与Hp及CagA阳性Hp感染之间可能存在的关系。本研究结果发现，Barrett食管患者Hp感染率与健康者无显著差异，CagA阳性Hp感染率却显著低于内镜检查健康者，差异均有统计学意义(P<0.05)。这与大多数研究结果相似，提示Hp(尤其是CagA阳性菌株)感染可能是Barrett食管发生的保护因素。有研究指出其保护机制可能为：长期的Hp感染可导致胃黏膜腺体破坏、萎缩，胃酸分泌减少，且Hp可使胃内产氨量增多，使更多的胃酸被中和，从而减轻食管膜酸暴露；此外，CagA阳性菌株在胃黏膜内的定植更为密集，产氨量可能更多，因而能中和更多胃酸，从而对Barrett食管的发生起保护作用。虽然已明确Hp会增加消化性溃疡、胃癌及黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的危险，但广泛根除Hp则可能带来另一些风险。在临床工作中，对Hp的根除治疗应考虑个体风险与获益比。

本研究可能受到纳入研究样本、方法、检索范围等因素的限制，上述结论有待进行更大样本和更全面的研究验证。

[1]Taylor JB，Rubenstein JH.Meta-analyses of the effect of symptoms of gastroesophageal reflux on the risk of Barrett′s esophagus[J].Am J Gastroenterol，2010，105(8):1729-1729.

[2]Wiseman EF，Ang YS.Risk factors for neoplastic progression in Barrett′s esophagus[J].World J gastroenterol，2011，17(32):3672-3683.

[3]Malfertheiner P，Lind T，Willich S，et al.Prognostic influence of Barrett′s oesophagus and Helicobacter pylori infection on healing of erosive gastro-oesophageal reflux disease(GORD) and symptom resolution in non-erosive GORD:report from the ProGORD study[J].Gut，2005，54(6):746-751.

[4]Vaezi MF，Falk GW，Peek RM，et al.Caga-positive strains of Helicobacter pylori May protect against Barrett′s esophagus[J].Am J Gastroenterol，2000，95(9):2206-2211.

[5]Loffeld RJ，Werdmuller BF，Kuster JG，et al.Colonization with cagA-positive Helicobacter pylori strains inversely associated with reflux esophagitis and Barrett′s esophagus[J].Digestion，2000，62(2/3):95-99.

[6]Henihanr D，Stuart RC，Nolan N，et al.Barrett′s esophagus and the presence of Helicobacter pylori[J].Am J Gastroenterol，1998，93(4):542-546.

[7]Vicari JJ，Peek RM，Falk GW，et al.The seroprevalence of cagA-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease[J].Gastroenterology，1998，115(1):50-57.

[8]Mccoll KE，Watabe H，Derakhshan MH.Role of gastric atrophy in mediating negative association between Helicobacter pylori infection and reflux oesophagitis，Barrett′s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma[J].Gut，2008，57(6):721-723.

[9]Ferreres JC，Fernandez F，Rodriquez VA，et al.Helicobacter pylori in Barrett′s oesophagus[J].Histol Histopathol，1991，6(3):403-408.

[10] Ferrández A,Benito R,Arenas J,et al.CagA-positive Helicobacter pylori infection is not associated with decreased risk of Barrett′s esophagus in a population with high H.pylori infection rate[J].BMC gastroenterol,2006,6:7

[11]Lichtenstein MJ，Mulrow CD，Elwood PC.Guidelines for reading case-control studies[J].J Chronic Dis，1987，40(9):893-903.

[12]刘关键，吴泰相，康德英．Meta分析中的统计学过程[J]．中国临床康复，2003，7(4)：538-539．

[13]吴泰相，刘关键，赵娜，等．观察性研究系统评价/Meta分析的方法[J]．中国循证医学杂志，2004，4(5)：337-341．

[14]Newton M，Bryan R，Burnham WR，et al.Evaluation of helicobacter pylori in reflux oesophagitis and barrett′s oesophagus[J].Gut，1997，40(1):9-13.

[15]Werdmuller B，Loffeld R.Helicobacter pylori Infection Has No Role in the Pathogenesis of Reflux Esophagitis[J].Dig Dis Sci，1997，42(1):103-105.

[16]Vieth M，Masoud B，Meining A，et al.Helicobacter pylori infection:protection against Barrett′s mucosa and neoplasia?[J].Digestion，2000，62(4):225-231.

[17]Lord RV，Frommer DJ，Inder S，et al.Prevalence of helicobacter pylori infection in 160 patients with barrett′s oesophagus or barrett′s adenocarcinoma[J].Aust N Z J Surg，2000，70(1):26-33.

[18]Rugge M，Russo V，Busatto G，et al.The phenotype of gastric mucosa coexisting with Barrett′s oesophagus[J].J Clin Pathol，2001，54(6):456-460.

[19]董来华，陈龙根，王维武．Barrett食管与幽门螺杆菌感染关系的研究[J]．医师进修杂志，2003，26(12)：24-25．

[20]Loffeldr J.Van der putten a B.helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease:a cross-sectional epidemiological study[J].Neth J Med，2004，62(6):188-191.

[21]Rajendra S，Ackroyd R，Robertson IK，et al.Helicobacter pylori，ethnicity，and the gastroesophageal reflux disease spectrum:a study from the East[J].Helicobacter，2007，12(2):177-183.

[22]赵晶京，房殿春．幽门螺杆菌感染与Barrett食管关系的研究[J]．第三军医大学学报，2008，30(4)：355-357．

[23]王清华，郭新宁．Barrett食管、反流性食管炎与幽门螺杆菌相关性研究[J]．中华实用诊断与治疗杂志，2009，23(1)：26-27．

[24]刘国和．Barrett食管与幽门螺杆菌Cag基因型的关系[J]．中国医疗前沿，2010，5(3)：10-10．

[25]陈耀明，颜士岩，范建高．不同检测方法探讨幽门螺杆菌感染与Barrett食管之间的关系[J]．胃肠病学和肝病学杂志，2012，21(4)：347-349．

The association between helicobacter pylori infection and Barrett′s esophagus:a Meta-analysis

YangXiaoqiong1，LiuChang2，JiangZheng1△

(1.DepartmentofGastroenterology，theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016，China；2.DepartmentofGastroenterology，theFirstPeople′sHospitalofChongqingNewNorthZone，Chongqing401121，China)

ObjectiveTo explore the relationship between Helicobacter pylori infection and Barrett′s esophagus.MethodsAdopt the method of combining the computer retrieval and manual retrieval search Pubmed，CNKI，OVID，Wiley InterScience，ten thousand party database，Embase database，the time from the library to January 2014，included in the correlation of helicobacter pylori infection and Barrett′s esophagus case-control study.Using RevMan 5.2 and Stata 12.0 Meta analysis，the heterogeneity between studies judgement by usingI2inspection，sensitivity analysis to evaluate its stability as a result，application Begg ′s funnel chart and Egger′s return to figure to evaluate publication bias.ResultsIncluded 14 articles，Barrett′s esophagus patients 2 103 cases，control group normal persons 7 009 and gastro-esophagealreflux disease patients 2 213.Barrett esophagus in patients with Hp infection rate and CagA positive Hp infection rate,compared with healthy subjects (OR=0.60,95%CI:0.52-0.68);OR=0.24,95%CI: 0.11-0.52);Barrett esophagus in patients with Hp infection rate and CagA positive Hp infection rate,compared with patients with GERD (OR=0.02,95%CI:0.06-0.02;OR=0.44,95%CI:0.14-1.45).ConclusionHelicobacter pylori especially CagA-positive strains may have protective effect on Barrett′s esophagus.

helicobacter pylori;Barrett′s esophagus;gastro-esophagealreflux disease;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.017

杨晓琼(1987-)，在读硕士，主要从事食管肿瘤方面的研究。△

，E-mail:jiangz1753@163.com。

R571

A

1671-8348(2015)27-3798-05

2015-03-21

2015-06-23)