艾司西酞普兰对首发抑郁患者血清bFGF和VEGF及MMP-9的影响*

仲照希，杨鸽，吕路线

(新乡医学院第二附属医院早期干预二科，新乡 453002)

艾司西酞普兰对首发抑郁患者血清bFGF和VEGF及MMP-9的影响*

仲照希，杨鸽，吕路线

(新乡医学院第二附属医院早期干预二科，新乡 453002)

目的 探讨艾司西酞普兰对首发抑郁患者血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响及其与临床特征间的关系。方法 43例首发抑郁患者设为治疗组，口吸取艾司西酞普兰，开始剂量为5 mg·d-1，剂量范围10～20 mg·d-1，治疗6周。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测43例抑郁患者艾司西酞普兰治疗前及治疗4周后bFGF、VEGF、MMP-9水平。37例健康人设为对照组；采用汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HMMA)评定治疗前及治疗4周后的抑郁、焦虑症状。结果 治疗组血清bFGF、VEGF、MMP-9水平治疗前分别为(13.59±3.75)，(258.80±63.34)，(218.32±56.90) pg·mL-1，治疗后分别为(14.23±4.35)，(259.76±66.45)，(209.71±55.26) pg·mL-1，对照组血清bFGF、VEGF、MMP-9水平为(10.53±3.38)，(235.49±54.72)，(159.13±52.78) pg·mL-1，治疗组血清bFGF、VEGF、MMP-9水平治疗前及治疗4周后差异无统计学意义(P>0.05)，但均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组不同性别血清bFGF、VEGF、MMP-9水平对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组HAMD-24及HAMA治疗前分别为(34.65±7.97)及(14.61±5.54)分，治疗后分别为(19.88±3.85)及(8.34±2.79)分。血清bFGF、VEGF、MMP-9水平与抑郁患者的病情轻重无明显的相关性(P>0.05)。结论 bFGF、VEGF、MMP-9可能参与抑郁发作的病理生理机制。

艾司西酞普兰；抑郁症；碱性成纤维细胞生长因子；血管内皮细胞生长因子；基质金属蛋白酶-9

抑郁症是一种高患病率、高自杀率、高疾病负担的严重精神疾病，其病因研究涉及遗传、神经生化、病理生理、影像学等多个领域，但其确切病因及病理机制目前仍不明确。血管形成发生于机体的多种重要的生理病理过程，如胚胎形成、损伤愈合、肿瘤及炎症等。血管形成过程与多种细胞因子协同作用有关，如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial-growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)等，这种相互作用的结果促进血管的形成[1]。这些因子与中枢神经系统疾病的关系目前已成为临床研究的热点之一。初步研究表bFGF、VEGF、MMP可能被作为研究癫、血管性认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森综合征等中枢神经系统病情状态、程度和预后的指标，有重要的临床价值[2-6]。这些因子与抑郁症的发病有何关系，药物治疗对其有何影响？此类研究国内外尚少，且结论不一致。本研究探讨首发抑郁患者艾司西酞普兰治疗前、后血清bFGF、VEGF、MMP-9水平变化及与临床特征间的关系，为抑郁症的病理生理机制提供线索。

1 资料与方法

1.1 临床资料 治疗组为新乡医学院第二附属医院住院的患者，入组时间为 2013年5月—2014年2月。入组标准：①符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订本(ICD-10)抑郁症的诊断标准，患者首次发病，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)17项版本评分≥18分；②年龄 16～45岁；③总病程≤5年；④入组前14 d未服用过抗抑郁药，且既往连续服用抗抑郁药时间≤14 d；⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准：①并发脑器质性疾病及脑外伤；②合并严重躯体疾病；③并发其他类型精神疾患；④尿妊娠试验阳性和哺乳期女性；⑤服用抗氧化药或神经营养类药物；⑥入组前2周未用过其他抗抑郁药，如用过则需2周清洗期，清洗期末进行HAMD评定。共入组患者43例，男21 例，女22 例；年龄16～45岁，(26.33±8.19)岁；发病年龄16～44 岁，平均(25.21±8.05)岁，总病程1～30个月，平均(9.06±7.12)个月； HAMD-24总分(34.65±7.97)分，汉密尔顿焦虑量表 (Hamilton anxiety scale，HAMA)症状(14.61±5.54)分；患者体重指数(body mass index， BMI)为(22.06±3.19) kg·(m2)-1。对照组来自新乡医学院第二附属医院的身体健康职工及新乡市的身体健康居民，无精神疾病和其他遗传性疾病家族史，非妊娠或哺乳期女性，年龄与性别比与患者组匹配。共 37例，男20 例，女17例，年龄16～45 岁，(27.77±7.34)岁；对照组BMI(22.91±3.88)kg·(m2)-1。两组在性别比(χ2=0.49 )、年龄(t=0.95)、BMI(t=1.62)均差异无统计学意义(P>0.05)。本试验研究通过新乡医学院第二附属医院医学伦理委员会审查，所有患者家属及对照组签署知情同意书。

1.2 治疗方法 治疗组口服艾司西酞普兰 (商品名：来士普，西安杨森制药公司， 批准文号：国药准字J20100165)，开始剂量为5 mg·d-1， 剂量范围10～20 mg·d-1。治疗 6周。研究期间若出现失眠，可于晚间口服少量苯二氮类药物改善睡眠，但禁用其他抗抑郁药物和抗精神药物或电休克治疗。

1.3 量表评定 HAMD-24可归纳为焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、情绪节律(日夜)变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感等7个因子。总共24项，总分96分，<8分视为患者没有抑郁症状，8～<20分，可能有抑郁，20～<35分，肯定有轻或中等度的抑郁，≥35分，为严重抑郁。HAMA分为躯体性和精神性焦虑两个因子。总共14项，总分56分，10～<14分，可能有焦虑，14～<21分，肯定有焦虑，21～<29分，肯定有明显焦虑，≥29分，为严重焦虑。量表由2名经过训练的精神科高年资医师评定，一致性测定Kappa>0.89。

1.4 收集标本 所有入组者均在早晨6：30—7：30经肘静脉取血5 mL，后立即分离血清，-20 ℃冰箱保存，测定前置于室温或冷水中复融，混匀，4 ℃，3 000 r·min-1(有效离心半径10 cm)离心 5 min，取血清待测定。

1.5 观察指标

1.5.1 bFGF测定 采用R&GSystems公司生产的人重组bFGF Sandwich酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immuno-sorbent assay,ELISA)药盒灵敏度为1 pg·mL-1。抗人bFGF单克隆抗体包被的酶标板孔加入稀释液后加入bFGF标准品及待检血清孵育，洗涤后加入辣根过氧化物酶标记的抗人bFGF单克隆抗体加底物显色液。用Bio -Rad3550型酶标仪测定波长450 nm的吸光度(A)值，绘制标准曲线，计算出血清bFGF含量。

1.5.2 VEGF测定 采用ELISA法，将纯化的VEGF抗体包被微孔板，制定固相抗体，将血清标本原加入包被单抗的微孔中，然后与辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)标记的 VEGF 抗体结合，加底物显色，用酶标仪测定吸光度(A值)，经计算得出实际浓度。

1.5.3 MMP-9测定 采用双抗体一步夹心法ELISA试验。往预先包被MMP-9抗体的包被微孔中依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，温育60 min并彻底洗涤。 用底物TMB显色，TMB 在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。 颜色的深浅和样品中的MMP-9呈正相关。 用酶标仪在波长450 nm下测定A值，计算样品浓度。

2 结果

2.1 血清bFGF、VEGF、MMP-9水平 治疗组血清bFGF、VEGF、MMP-9水平治疗前后比较均差异无统计学意义(均P>0.05)，但均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

与对照组比较，t为2.05～2.46，*1P<0.05

2.2 不同性别血清bFGF、VEGF、MMP-9水平 治疗组男性血清bFGF、VEGF、MMP-9水平分别为(13.78±1.32)，(258.67±63.12)，(218.98±16.37) pg·mL-1，女性为(13.16±1.97)，(259.86±66.52)，(10.38±2.56) pg·mL-1，对照组男性血清bFGF、VEGF、MMP-9水平分别为(10.38±2.56)，(235.98±20.20)，(158.98±14.45) pg·mL-1，女性为(10.68±3.21)，(235.09±20.98)，(159.31±14.08) pg·mL-1，两组不同性别对比均差异无统计学意义 (P>0.05)。

2.3 治疗组治疗前、后HAMD-24、HAMA评分 治疗组HAMD-24及HAMA治疗前分别为(34.65±7.97)，(14.61±5.54)分，治疗后分别为(19.88±3.85)，(8.34±2.79)分， 治疗组治疗前后差异有统计学意义(t=4.09，4.62，P<0.05)。

2.4 治疗组HAMD-24、HAMA评分与血清bFGF、VEGF、MMP-9的相关分析 通过Pearson相关分析显示，治疗组治疗前后HAMD-24、HAMA评分与血清bFGF、VEGF、MMP-9水平无明显的相关性(P>0.05)。

3 讨论

抑郁症的病因至今未明，最被广泛接受的包括遗传、中枢神经递质假说和应激理论等。当前有部分研究着重于抑郁症的细胞及分子生物学机制，脑神经元再生障碍及应激所造成的海马等区域的神经元损伤是其中热点，尤其是神经营养的假说，该假说认为脑部的脑源性神经营养因子水平降低会导致抑郁，而抗抑郁治疗通过提高海马水平发挥抗抑郁作用，包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等其他神经营养因子或生长因子可能也参与抑郁症的病理生理过程及治疗机制[7-8]。

bFGF具有促进中胚层及神经外胚层细胞增殖的碱性多肽，它作为重要的创伤愈合因子，参与体内多种组织创伤修复过程，它还与一些细胞的趋化性相关，通过改变细胞的趋化性，诱导或抑制细胞特殊蛋白的合成或分泌，从而调节内分泌或神经功能。bFGF在脑内的分布随发育而变，刺激神经元祖细胞和神经胶质细胞的有丝分裂和分化，在中枢神经系统形成中扮演重要角色[9]。

VEGF是血管发生和神经营养因子，在神经科学领域具有重要的作用。在另外的小样本研究中发现，无论是未经药物治疗的抑郁症患者与正常对照组比较，或是药物治疗前后无明显症状变化的患者，其血清水平均未发现显著相关性[10-11]。

MMPs是蛋白酶超家族，可由正常组织细胞、炎症细胞或肿瘤细胞等多种细胞合成分泌，其主要功能为降解细胞外基质成分，对基质重构有重要意义，是重要的炎症因子，参与血管重构和再生过程。MMP-9(明胶酶B)与中枢神经系统的关系密切，成为神经系统疾病研究的热点[12]。MMP-9可以直接引起神经元损伤，基质金属蛋白酶抑制剂有神经保护作用。近年尚未出现有关MMP与抑郁症的相关性研究。因此本试验选取MMP-9作为基质金属蛋白酶的代表进行研究。

艾司西酞普兰是一种高度选择性5-羟色胺再摄取抑制药，它对其他受体亲和力低下或无作用，因此不良反应发生率很低，耐受性良好，具有良好的抗焦虑、抗抑郁的作用[11]。

本研究结果显示，首发抑郁患者与健康对照者的血清bFGF、VEGF、MMP-9水平，经统计学分析差异有统计学意义，首发抑郁患者血清bFGF、VEGF、MMP-9水平高于健康对照者，这提示血清bFGF、VEGF、MMP-9水平与抑郁发病有一定的关系。本研究结果显示血清bFGF、VEGF、MMP-9水平与治疗组HAMD-24、HAMA评分之间无相关关系。这提示血清bFGF、VEGF水平变化可能是抑郁发病的保护因素，MMP-9可能是抑郁发病的促进因素，但其程度尚不是抑郁患者病情轻重的指标，艾司西酞普兰治疗4周尚不能明显影响其水平。治疗组与对照组男女不同性别血清bFGF、VEGF、MMP-9水平未发现有明显差异，表明抑郁症在形成和进展过程中是多种因素作用的结果。

目前为止，关于血清bFGF、VEGF、MMP-9水平与抑郁症的关系研究比较少，且结果亦不完全一致，考虑原因在于性别、年龄/检测方法、病例组成及样本含量等的差异所致。本研究首次在首发的抑郁患者中进行血清bFGF、VEGF、MMP-9水平的研究，并分析了抗抑郁药物的影响。本研究仍存在一些局限和困惑：外周状况只是间接证据，然而由于中枢样本获得困难，研究开展受限；作为血管形成过程中的重要细胞因子——bFGF、VEGF、MMP-9对于长发育和损伤修复均有积极作用，但为何在本研究中首发抑郁患者中血清bFGF、VEGF、MMP-9水平均高于正常人，三者之间有何联系，抗抑郁药物对其有何影响。由于本研究样本量较小，且仅观察治疗前、后短期的水平，bFGF、VEGF、MMP-9水平异常到底是一种素质因素还是状态指标，其水平变化与抗抑郁药物是否相关，均需要进一步研究。尽管如此，本研究结果仍提示bFGF、VEGF、MMP-9可能对抑郁症的发生有一定影响，尚需要更多的实验来探讨bFGF、VEGF、MMP-9在抑郁症中的作用。

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2014-11-17

2014-12-29

*河南省科技厅项目(132300413216)

仲照希(1978-)，男，河南驻马店人，主治医师，博士，研究方向：精神疾病免疫学研究。电话：(0)13849372081，E-mail：1252714532@qq.com。

吕路线(1958-)，男，河南滑县人，主任医师，博士，从事精神科诊治工作。电话：(0)18537339275，E-mail：llxllx1223@163.com。

R97143；R749.41

B

1004-0781(2015)10-1308-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.012