不同剂量阿托伐他汀对老年稳定型心绞痛患者PCI术后炎症反应及预后的影响

李伟光 王莹 刘培良

临床研究论著

不同剂量阿托伐他汀对老年稳定型心绞痛患者PCI术后炎症反应及预后的影响

李伟光 王莹 刘培良

目的 比较不同剂量阿托伐他汀对老年稳定型心绞痛（SAP）患者PCI术后的炎症因子（内皮素-1和一氧化氮水平）影响，进一步探讨其对PCI术后再狭窄的干预效果。方法选择86例行PCI术老年SAP患者，分为双倍剂量组（40 mg／d，n＝48）和常规剂量组（20 mg／d，n＝38），2组均治疗12周。比较治疗前后2组患者的血脂、内皮素-1和一氧化氮水平。随访12个月，对比2组患者PCI术后再狭窄率和再住院率。结果治疗后，2组患者的LDL-C、内皮素-1水平均比治疗前明显降低、一氧化氮水平均比治疗前明显升高（P均＜0.01）；与常规剂量组相比，治疗后双倍剂量组LDL-C、内皮素-1水平更低，一氧化氮水平更高（P均＜0.01）。双倍剂量组患者的支架再狭窄率和再住院率均明显低于常规剂量组（P均＜0.05）。治疗期间，2组均未见明显不良反应。结论老年SAP患者应用双倍剂量的阿托伐他汀有更好的调脂及血管内皮保护作用，且安全性好。

阿托伐他汀；老年稳定型心绞痛；内皮素-1；一氧化氮

老年患者稳定型心绞痛（SAP）发病率占所有冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）类型的56.7%，且治疗不合理可能发展为AMI或缺血性心肌病，增加病死率［1］。目前，临床主张早期识别高危人群，给予正确的治疗如抗血小板、调脂及扩血管药物，增加心肌氧供，抑制血栓形成。PCI的广泛应用使老年SAP患者的临床治愈率和远期生存率大大提高，然而PCI术后的近期及远期再狭窄率和血栓率仍然不能降低到满意程度［2］。究其原因，可能是血管内皮功能紊乱，继发血脂代谢障碍，炎症反应持续形成，逐渐加重，内皮成纤维细胞及其细胞外基质不断促进新生内皮向支架覆盖处聚集，最终堵塞管腔。他汀类药物具有调脂之外的多效性作用，其中改善血管内皮功能与降低心脑血管事件发生率有密切关系，强效调脂更能使ACS患者受益；然而他汀类药物剂量倍增后潜在风险也将明显增加。2013年的欧洲、美国指南以及中国专家共识指出，双倍剂量的短程冲击以在最短时间达到调脂目标可能获益更多［4］。使用血清内皮素-1、一氧化氮水平评价血管内皮功能已获得广泛应用。本研究进一步探讨双倍剂量和常规剂量的阿托伐他汀对老年SAP患者PCI术后的炎症因子（内皮素-1和一氧化氮水平）的影响，进一步探讨其对PCI术后再狭窄的干预效果，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2014年1月至2014年6月连续入选100例行PCI术的老年SAP患者，根据入院先后顺序分为双倍剂量组和常规剂量组，每组各50例。排除标准：①不稳定心绞痛、AMI、重症心肌炎、心肌病、风湿性心脏瓣膜病等心脏器质性疾病；②合并严重肝、肾疾病及其他器官功能不全、肌病／肌炎进展期；③他汀类过敏，试验前他汀类药物停用不足5个半衰期及拒绝该研究患者等；④不能完成12个月随访者。研究最后纳入86例老年SAP患者，其中男49例，女37例，年龄67～86岁、中位年龄71岁，病程1个月～10年、中位病程5年，合并高血压病31例、糖尿病12例、慢性肾功能不全5例、高脂血症8例，BMI（20.1±2.7）kg／m2。双倍剂量组48例，常规剂量组38例，2组患者的性别构成、年龄、病程、合并疾病和BMI比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审批通过，患者及其家属均对研究知情，并签署同意书。

二、方法

本研究采用单盲法，2组患者的PCI及术后基础治疗（包括抗栓剂、抗缺血药、ACEI及ARB类、钙拮抗药、β受体阻断药、利尿药等及生活方式改善）相同。PCI术后，双倍剂量组、常规剂量组分别予口服阿托伐他汀（立普妥）40、20 mg，晚餐时服用，疗程均为12周，随访12个月。在治疗前及治疗12周后清晨，在2组患者空腹状态下采集肘静脉血，分离血清，检测LDL-C、内皮素-1、一氧化氮、肝肾功能、肌酸激酶水平。其中LDL-C采用美国贝克曼CX9型全自动生化分析仪行氧化酶法测定；内皮素-1采用放射免疫法测定，试剂盒由解放军总医院科技开发中心放射免疫研究所提供，按说明书操作，参考正常值范围（2.81±0.6）ng／L；一氧化氮采用硝酸还原酶法测定，试剂盒由南京弘阳生物技术有限公司提供，按说明书操作，参考正常值范围（73.1±16.1）μmol／L。治疗期间监测不良反应，ALT升高3倍及肌酸激酶、CK-MB升高5倍以上终止试验，如发现肌病者及时报告并随访。

三、观察指标

比较2组患者治疗前后血脂、内皮素-1和一氧化氮水平的变化。通过门诊、电话随访12个月，记录患者的病情转归，因心绞痛再发、再发AMI、心力衰竭、靶血管重建及心源性猝死视为心源性再住院；其他原因如交通意外、其他脏器疾病等视为非心源性再住院；再住院率为两者之和。建议PCI术后12个月时常规复查冠状动脉造影，由2～3名经验丰富的介入医师判断是否存在支架内再狭窄。比较2组患者PCI术后支架内再狭窄和再住院率的差异。

四、统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件包处理数据。连续型计量资料采用±s表示，组内前后对比采用配对t检验，组间比较采用成组设计t检验；计数资料采用百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组老年SAP患者PCI术及术后情况比较

2组患者的冠状动脉狭窄率、狭窄冠状动脉系数、植入支架数、支架长度和术后应用阿司匹林、氯吡格雷比例比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

二、治疗前后2组PCI术后老年SAP患者LDL-C、内皮素-1、一氧化氮的比较

所有患者均完成12周的治疗，治疗期间2组患者均未见明显不良反应。治疗前，2组PCI术后老年患者的LDL-C、内皮素-1和一氧化氮水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；服用阿托伐他汀12周后，2组患者的LDL-C、内皮素-1水平较前降低，一氧化氮水平升高（P均＜0.01）；但12周时双倍剂量组较常规剂量组LDL-C、内皮素-1水平降低更明显，一氧化氮升高更明显（P均＜0.01），见表2。

表1 2组老年SAP患者PCI术及术后情况比较

表2 治疗前后2组PCI术后老年SAP患者LDL-C、内皮素-1、一氧化氮水平比较（±s）

表2 治疗前后2组PCI术后老年SAP患者LDL-C、内皮素-1、一氧化氮水平比较（±s）

注：与常规剂量组比较，tLDL-C＝7.802、t内皮素-1＝4.241、t一氧化氮＝3.631，aP＜0.01、bP＜0.05

组 别例数LDL-C（mmol／L）内皮素-1（ng／L）一氧化氮（μmol／L）484.15±0.345.95±1.2858.0±13.6治疗后481.83±0.42a3.64±1.11a80.5±7.8bt值29.7459.4469.939 P值＜0.001＜0.001＜0.001常规剂量组治疗前384.02±0.316.02±1.1958.2±13.2治疗后382.58±0.474.51±0.7972.2±12.2 t值15.7666.5174.798 P值双倍剂量组治疗前＜0.001＜0.001＜0.001

三、PCI术后1年2组老年SAP患者的支架再狭窄率和再住院率比较

双倍剂量组的支架再狭窄率明显低于常规剂量组，心源性再住院率和总再住院率亦明显低于常规剂量组（P均＜0.05），而2组患者的其他原因再住院率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 PCI术后1年2组老年SAP患者的支架再狭窄率和再住院率比较 例（%）

讨 论

冠心病的发生机制是血管内皮细胞损伤，内皮下胶原暴露，炎症细胞如白细胞、巨噬细胞等聚集、释放炎症因子如IL-1、TNF、成纤维细胞等，促进血小板和血浆纤维蛋白黏附、聚集，最终导致血管腔出现不同程度的堵塞，形成临床上不同分类的心绞痛、心肌梗死等疾病［5］。炎症反应在心绞痛的发生、发展及预后中均有重要的作用，特别是冠状动脉内成形术及支架植入术后的机械损伤，炎症刺激、激活，早期的再灌注损伤、无复流现象和中晚期的支架内再狭窄及再发心肌梗死等导致再次住院［6-7］。目前，关于炎症反应的作用机制包括启动过程、信号转导、表达机制等方面的研究成为心脑血管领域的焦点，如何预防、控制和减缓局部及全身的炎症反应对疾病的发生、治疗效果及远期预后评估均有重要意义［8-9］。

内皮素-1和一氧化氮是由血管内皮细胞合成、释放的一对血管舒、缩因子，内皮素-1可致粥样硬化而一氧化氮具有抗粥样硬化的能力，在体内保持相互的动态平衡，平衡一旦破坏，将影响血管张力，导致血管内皮损伤［10］。本研究发现，PCI术后老年SAP患者内皮素-1明显升高，一氧化氮明显下降，与文献报道相一致。治疗12周后2组患者LDL-C、内皮素-1均较治疗前降低，一氧化氮较治疗前升高，双倍剂量组LDL-C、内皮素-1水平低于常规剂量组，一氧化氮高于常规剂量组。提示双倍剂量阿托伐他汀不仅可以进一步降低血脂，抗炎作用也在增加。他汀类药物改善血管内皮功能很大程度上与降低胆固醇有关［11］。因此，国内外血脂异常指南均明确指出，防治冠心病调脂重点在于降低LDL-C，他汀类药物是目前最强大的降低LDL-C的药物，在心脑血管疾病的防治方面具有里程碑式的意义。因此，2013年最新欧洲、美国血脂指南及中国的最新专家共识一致认为：老年患者应用中等剂量的阿托伐他汀有更好的调脂及血管内皮保护作用，且安全性好。

PCI术后1年随访发现，双倍剂量组患者的支架再狭窄率和再住院率均明显低于常规剂量组。中国专家指南中推荐阿托伐他汀中等剂量40 mg／d，可作为冠心病患者的二级预防。老年患者病情较重，机体药物耐受性较差，反应性差，本研究通过双倍剂量阿托伐他汀的术后应用，不仅有较好的调脂效果，且有明显的干预炎症反应，降低远期的支架再狭窄及再住院率，无明显的肌酶、肝酶升高病例。本研究虽然样本量较少，观察对象未涉及ACS患者，但对指导临床用药仍有较大的参考价值。

综上所述，PCI术后老年SAP患者应用双倍剂量的阿托伐他汀有更好的调脂及血管内皮保护作用，且安全性好。

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Effect of different doses of atorvastatin on inflammatory response and clinical prognosis in elderly patients with stable angina pectoris after percutaneous coronary intervention

Li Weiguang，Wang Ying，Liu Peiliang.Cardiovascular Internal Medicine，Liaoning Jinqiu Hospital，Shenyang 110016，China

Objective To compare clinical effect of different doses of atorvastatin on the expression levels of inflammatory factors（endothelin-1 and nitric oxide）and assess the intervention effect of different doses of atorvastatin on re-stenosis after percutaneous coronary intervention（PCI）in elderly patients with stable angina pectoris（SAP）.MethodsEighty six elderly patients with SAP receiving PCI were selected in this study and divided into the double dose（40 mg／d，n＝48）and conventional dose groups（20 mg／d，n＝38）for 12 weeks.Low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C），endothelin-1 and nitric oxide were statistically compared between two groups before and after corresponding treatment.After 12-month follow-up，the re-stenosis and re-hospitalization rates after PCI were compared between two groups.ResultsLDL-C and endothelin-1 levels were significantly decreased whereas nitric oxide level was considerably increased after treatment in two groups（both P＜0.01）.Compared with the conventional dose group，LDL-C and endothelin-1 levels were statistically lower whereas nitric oxide level was significantly higher in the double dose group（both P＜0.01）. The re-stenosis and re-hospitalization rates in the double dose group were both significantly lower than those in the conventional dose group（both P＜0.05）.No apparent side effects were documented in two groups throughout the treatment.Conclusions Compared with conventional dose of atorvastatin，administration of double dose of atorvastatin yields higher efficacy in regulating blood lipid，protecting vascular endothelia and higher safety for elderly patients with SAP.

Atorvastatin；Elderly stable angina pectoris；Endothelin-1；Nitric oxide

2015-07-25）

（本文编辑：林燕薇）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.009

110016沈阳，辽宁省金秋医院心血管内科