D-二聚体测定评估慢性心力衰竭患者血栓风险的临床价值

艾 静，张连祥

(天津胸科医院检验科，天津300111)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是临床常见的危重症，多发生于各类型心脏疾病患者中。由于在疾病发展过程中患者动、静脉血栓发生率和死亡率较高，因此近年来对CHF患者进行抗凝治疗以预防血栓发生日益为临床所重视[1]。CHF患者血浆中多种血栓标志物的水平明显异常且随病情发展而持续变化。最新的研究也提示CHF病程中的高凝状态形成与其预后密切相关[2-3]。我们通过测定 CHF患者血浆 D-二聚体水平，研究其在不同病情时的变化特征及与患者各项病理因素间的关联性，探讨该指标对CHF患者血栓风险评估的价值。

材料和方法

一、研究对象

选择天津市胸科医院2013年1至12月间的住院 CHF患者117例，男79例，女38例，年龄54～82岁。根据美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级标准将患者心功能分为Ⅰ级(41例)、Ⅱ级(38例)、Ⅲ级(38例)，诊断标准参照文献[4]。对CHF患者进行90 d随访，以动脉或/和静脉血栓发生为终点事件。在90 d的随访期内有30例患者发生血栓事件，其中下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)11例、DVT合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)6例、非致死性PE 3例、缺血性脑卒中10例。诊断均经影像学检查证实。选择同期50名健康体检者作为正常对照组，男34名，女16名，年龄53～77岁。

二、方法

根据WS/T359-2011《血浆凝固实验血液标本的采集及处理指南》采集所有对象静脉血标本，置于枸橼酸钠真空采血试管内，抗凝比例为1∶9，于18～25℃条件下待检，采血后2 h内完成测定。将静脉血标本以1 500×g离心15 min。用法国生物梅里埃VIDAS荧光免疫分析仪和相关配套VADIS D-Dimmer ExclusionTM试剂测定血浆D-二聚体浓度。

三、统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。D-二聚体数据呈偏态分布，以M(P25～P75)表示，两组间数据比对采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier曲线。采用受试者工作特征(receiver opearting characteristic，ROC)曲线评价D-二聚体的诊断性能。用χ2检验分析CHF患者血浆D-二聚体与临床病理因素间的关联性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床基本资料

CHF组和正常对照组间性别比例、年龄、体重指数差异无统计学意义(P均＞0.05);CHF组吸烟比例、收缩压、舒张压均明显高于正常对照组(P 均 ＜0.01)。见表1。

表1 研究对象的临床基本资料

二、CHF患者血浆D-二聚体水平

CHF组血浆 D-二聚体水平为2 000(891～8 775)ng/mL，其中NYHAⅠ级组为1 373(891～2 003)ng/mL、Ⅱ级组为2 089(1 104 ～3 485)ng/mL、Ⅲ级组为5 095(2 964～8 775)ng/mL，正常对照组为340(129～677)ng/mL，CHF组(包括NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ级组)D-二聚体水平均高于正常对照组，P均＜0.01)。NYHA各分级间D-二聚体水平差异均有统计学意义(P均＜0.01)。

三、发生血栓患者和未发生血栓患者D-二聚体水平比较

30例发生血栓的患者血浆D-二聚体水平为[4 964(3 000～8 775)ng/mL]，明显高于87例未发生血栓的患者[1 755(891～7 030)ng/mL，P ＜0.01]。

四、血浆D-二聚体诊断CHF患者血栓风险的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，诊断CHF患者血栓风险的血浆D-二聚体临界值为2 091 ng/mL，敏感性为100.0%，特异性为 69.0%，曲线下面积为 0.907[95%可信区间(confidence interval，CI):0.854 ～0.959]。见图 1。

图1 D-二聚体诊断CHF患者血栓风险的ROC曲线

五、CHF患者血浆D-二聚体水平与临床病理因素的关联性

以血浆D-二聚体临界值(2 091 ng/mL)作为评价标准。CHF患者血浆D-二聚体水平与其性别和体重指数无关联性(P＞0.05)，与年龄、左主干病变、血肌酐、吸烟、心肌梗死病史和高血压有关联性(P ＜0.01)。见表2。

表2 CHF患者血浆D-二聚体水平与临床病理因素分析

将在单因素分析中与血浆D-二聚体水平有关联的因素进行Logistic回归分析。结果显示CHF患者血浆D-二聚体水平受年龄、左主干病变和心肌梗死病史等因素的影响，OR值分别为0.537(95%CI:0.388 ～0.712)、0.509(95%CI:0.314 ～0.783)、2.461(95%CI:1.850 ～ 3.147)(P 均 ＜0.01)。

六、血浆D-二聚体水平高于临界值的CHF患者血栓发生风险的分析

与血浆D-二聚体低于临界值(2 091 ng/mL)的患者比较，高于临界值的CHF患者在90 d内发生血栓的累积概率明显增高(Log-rank χ2=59.821，P=0.000)。见图 2。

图2 CHF患者血栓累积风险概率

讨 论

CHF患者血流动力学会发生明显改变，其引发的血流瘀滞构成了血栓形成的重要基础。在临床上，心功能差的患者血管内皮系统可发生渐进性损伤，血管内壁功能和结构均出现异常，内皮细胞异常活化且大量从血管壁脱落[5]。在此基础上，血小板、凝血系统发生显著活化，其血浆浓度及活性均处于高水平，导致促凝机制增强，进而造成患者持续处于动、静脉血栓风险之中。

D-二聚体是纤维蛋白溶解系统降解交联纤维蛋白后产生的降解片段，作为血栓风险标志物，其血浆浓度变化可敏感反映机体凝血途径激活和继发性纤维蛋白溶解系统功能亢进。本研究结果显示，CHF组血浆D-二聚体水平显著高于正常对照组，表明患者存在凝血活化和继发性纤维蛋白溶解功能亢进。进一步研究发现，随着心力衰竭程度的加重，患者血浆D-二聚体水平逐渐增高，表现为NYHAⅢ级＞NYHAⅡ级＞NYHAⅠ级，提示心功能异常对患者凝血活化可产生显著影响。既往研究显示，CHF患者由于同时存在多种血栓风险因素，可导致凝血因子活性显著增高以及血小板异常活化释放，而且这些异常变化在血管损伤持续加重的基础上会造成患者出现严重的血栓趋势[6]。本研究结果也显示，在随访期内发生血栓的CHF患者血浆D-二聚体水平显著高于同期未发生血栓的患者，说明D-二聚体与CHF患者血栓发生风险之间存在关联。在CHF病情发展过程中，血管壁结构损伤使大量组织因子释放入外周血中，引发凝血级联反应，此过程中内、外源凝血途径中多个因子活性显著增高，外周血处于高凝状态[7]。MEBAZAA等[2]研究显示，CHF患者凝血活化随心力衰竭程度的加重而增高，D-二聚体可以作为识别血栓风险的预警标志物。本研究将研究数据进行ROC曲线分析，结果显示当血浆D-二聚体临界值为2 091 ng/mL时，其诊断CHF患者血栓风险的敏感性为100.0%，说明该指标具有良好的阳性预期诊断性能。

本研究将CHF患者临床病理资料与血浆D-二聚体水平间进行关联性分析，结果显示血浆D-二聚体水平与患者的年龄、左主干病变、血肌酐、吸烟、心肌梗死病史和高血压有关联性(P＜0.01)。Logistic回归分析发现，CHF患者血浆D-二聚体水平仍与年龄、左主干病变和心肌梗死病史存在显著关联(P均＜0.01)，表明CHF患者凝血活化与患者多种病理因素相关，D-二聚体作为多种因素相互影响后的最终结果可敏感地反映患者血栓风险趋势。统计学分析显示，血浆D-二聚体水平增高的患者在短期内有更高的血栓发生的累积风险。

综上所述，D-二聚体可敏感地反映CHF患者血液的高凝状态，且其血浆浓度受到多种病理因素影响，与病情严重程度和血栓发生风险相关，对该指标进行监测有助于临床对患者病情趋势的准确评估。

[1]FREUDENBERGER RS，SCHUMAECKER MM，HOMMA S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J].Thromb Haemost，2010，103(3):489-495.

[2]MEBAZAA A，SPIRO TE，BÜLLER HR，et al.Predicting the risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure [J].Circulation，2014，130(5):410-418.

[3]SHANTSILA E，LIP GY.Thrombotic complications in heart failure:an under appreciated challenge[J].Circulation，2014，130(5):387-389.

[4]王吉耀.内科学[M].北京:人民卫生出版社，2008:191-202.

[5]DOTSENKO O，KAKKAR VV.Antithrombotic therapy in patients with chronic heartfailure:rationale，clinical evidence and practical implications[J].J Thromb Haemost，2007，5(2):224-231.

[6]MONGIRDIENE A，KURSVIETIENE L，KASAUSKAS A.The coagulation system changes in patients with chronic heart failure[J].Medicina(Kaunas)，2010，46(9):642-647.

[7]马瑞，任静，门剑龙.慢性心力衰竭患者凝血功能的研究[J].天津医药，2014，41(1):65-66.