3-甲基吲哚合成工艺的优化

陈 芬



3-甲基吲哚合成工艺的优化

陈 芬

（武汉职业技术学院 生物工程学院，湖北 武汉 430074）

用苯胺和环氧丙烷为原料，在铜系（Cu-ZnO-MnO／SiO2）催化剂作用下闭环得到3-甲基吲哚。采用正交设计研究确定了最佳合成工艺参数为：n苯胺：n环氧丙烷为3：1，nH2O：n环氧丙烷为10：1，最终环合温度350℃，反应时间为25h。在最佳条件下收率达66％以上，纯度为98％以上，达到了优化的目的。

3-甲基吲哚；合成；工艺优化

3-甲基吲哚是白色片状结晶。熔点为95～97℃，沸点为265～266℃(100.66 kpa)。溶于乙醇和油中，微溶于水。3-甲基吲哚作为一种重要的吲哚衍生物，是有效的医药中间体和合成中间体，在医药方面可以合成解热镇痛剂、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。而且可以合成染料和植物生长激素等。它也是香料的原料，具有强烈的粪臭味，但是稀释后具有优美的花香味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合[1]。

3-甲基吲哚的应用十分广泛，传统合成方法路线较长、收率低、催化剂价格贵[2-4]。本文以苯胺和环氧丙烷为原料，反应先得到1-苯氨基-2-丙醇，1-苯氨基-2-丙醇在在铜系（Cu-ZnO-MnO／SiO2）催化剂作用下闭环得到3-甲基吲哚[5-8]，收率达68%以上。其反应式如下：

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

熔点测定仪(RY-1)；高效液相色谱仪(岛津LC-20AT，色谱柱为Baseline 250 mm×4．6 mm C18反相柱，色谱柱填料粒径5um；流动相采用甲醇：水=7：3，流量为1 mL／min；检测波长为254 nm，色谱柱温度为20～25℃)；核磁共振波谱仪（Bruker AV 300型，内标为TMS，溶剂为DMSO、CDCl3)；

硝酸铜、高锰酸钾、苯胺、环氧丙烷、盐酸、石油醚（以上试剂均为分析纯）。

1.2 方法

1.2.1 催化剂的制备

将硅胶放入箱式电炉中，在105℃/ h 的速度程序升温至800℃，恒温12h，自然冷却至室温进行扩孔。将扩孔硅胶置入0.2mol/L 的Cu（NO3）2、0.05mol/L KMnO4混合溶液中，浸渍24h 取出，以120～130℃氮气流干燥，置入箱式电炉，500℃下煅烧2h 取出，在氮气保护下冷却。将制得的催化剂装入充满氮气的反应瓶中。

1.2.2 脱水、环化反应

将苯胺、环氧丙烷、水蒸气按照一定的比例加入有催化剂及溶剂的反应瓶中，氮气保护，加热至300℃以上，搅拌25h，冷却，气相放空，液相析出固体，固体分别以热水及稀盐酸洗涤后得粗产物，用石油醚(60～90℃)重结晶一次，得到白色晶体即为3-甲基吲哚，称重，并用核磁共振仪对产物进行表征，用RY-1熔点仪测定其熔点，用高效液相色谱仪检验其纯度。经测得3-甲基吲哚的熔点为96～97℃，色谱纯度大于98％；1HNMR（溶剂为DMSO,TSM为内标），δ：7.6(s，1H,NH)，7.1～7.5(m，4H，PhH)，6.8(s，1H，CH)，2.3(s，3H，CH3)；与文献基本一致[5]。

1.3 产品检测

用RY-1熔点仪测定产品的熔点对结果进行判断，先把仪器预热20 min，将装有待测物质3-甲基吲哚的毛细管置入到油浴管中，通过观察窗观毛细管内样品的熔化过程，及时按下“初熔”键，初熔已被贮存。出现终熔时，按下“终熔”键，显示屏上的数字保持不动，这个数值就是终熔值。

2 结果与讨论

在3-甲基吲哚的合成中有很多的因素在影响着合成的收率，主要因素有：原料配比、反应时间、环合温度等。

2.1 原料配比对反应结果的影响

2.1.1 n苯胺: n环氧丙烷对反应结果的影响

实验条件：nH2O：n环氧丙烷为10:1，环合温度350℃，常压氮气保护，反应25 h（见表1）。

较高的苯胺与环氧乙烷的物质的量比对3-甲基吲哚的收率有利，当n苯胺：n环氧丙烷＞2:1时，产品收率提高不大，对反应结果贡献不大，而二者比例相差越大对于后处理越复杂，因此一般选择n苯胺：n环氧丙烷=2:1。

表1 n苯胺：n环氧丙烷对反应结果的影响

表2 nH2O：n环氧丙烷对反应结果的影响

2.1.2 nH2O：n环氧丙烷对反应结果的影响

实验条件：n苯胺：n环氧丙烷=2:1，环合温度350℃，常压氮气保护，反应25 h（见表2）。

这是因为水蒸气可以加快产物从催化剂表面的脱附，减少副反应，提高3-甲基吲哚的选择性，并起到清焦作用，延长催化剂的使用寿命。但水蒸气加入过多，造成能耗增加。水蒸气与环氧丙烷的配比为10:1较宜。

2.2 反应时间对反应结果的影响

实验条件：n苯胺：n环氧丙烷=2:1，nH2O：n环氧丙烷为10:1，环合温度350℃，常压氮气保护反应数小时（见表3）。

反应时间长，有利于提高环氧丙烷的转化率，但过长的接触时间使得3-甲基吲哚发生连串副反应，降低了收率。因此反应时间以25h为宜。

表3 nH2O：n环氧丙烷对反应结果的影响

表4 环合温度对反应结果的影响

2.3 环合温度对反应结果的影响

实验条件：n苯胺：n环氧丙烷=2:1，nH2O：n环氧丙烷为10:1，环合温度300~450℃，常压氮气保护反应25h（见表4）。

催化剂的活性温度范围为300～400℃，温度升高利于提高1-苯氨基-2-丙醇的环化，但当温度高于350℃，选择性下降，主要是发生了脱烷基反应，产物分析表明，吲哚的含量增加，而3-甲基吲哚的收率降低；另外，析碳现象随温度升高而加剧，因此 最佳的反应温度为 350℃。

2.4 正交实验设计

综上结论，根据确定的几个影响因素进行了正交实验设计，结果如表5和表6所示。

表5 3-甲基吲哚合成影响因子水平表

表6 正交实验及实验结果

从正交表中的极差数据分析中可以看出对3-甲基吲哚合成影响最大的因素是最终的环合温度(因素D)，其次是物料配比(因素A)、反应时间(因素C)，和物料配比(因素B)。从极差(R)数据分析可知最佳的合成条件为A2B3C3D2，即物料配比n苯胺：n环氧丙烷为2：1，nH2O：n环氧丙烷为10：1 ，最终环合温度350"C，反应时间为25h。

2.5 最佳工艺条件的验证

在最佳合成条件下，重复上述实验，数据如表7所示。

表7 最佳条件稳定性实验

3次重复实验表明，优化后的合成工艺稳定可靠，收率都比文献高(文献报道为45％)，达到66％ 以上。

3 结论

合成3-甲基吲哚的优化工艺条件为：物料配比n苯胺：n环氧丙烷为3：1，nH2O：n环氧丙烷为10：1 ，最终环合温度350"C，反应时间为25h。 在此条件下，收率达67％以上，产品纯度98％以上，工艺条件重复性好，稳定性高，工艺简单，适于工业化生产。

[1] 温俊峰．3-甲基吲哚的合成研究进展[J]．榆林学院学报，2011，21(6)：15-17．

[2] 郭红云，田金金．碱性离子液体催化下一锅三组分合成螺环吲哚衍生物[J]．有机化学，2011，31(5)：752-756．

[3] 刘冬妍．由苯胺和丙三醇气相催化合成3一甲基吲哚[D]．大连：辽宁师范大学，2010．

[4] 邢俊德，王利珍．3一甲基吲哚的制备[J]．中国医药工业杂志，2009，40(5)：336-337．

[5] 李威，王亚楼．吲哚环化合物的经典合成方法及研究进展[J]．化工中间体，2010，(5)：1-7．

[6] Brancale A，Silvestfi R．Indole，a core nucleus for potent inhibitom of tubulin polymerization[J]．Medicinal Research Reviews，2007，27( 2 )：209-238

[7] Agarwal A，Srivastava K，Puri S K，et a1．Synthesis of substituted indole derivatives as new class of antimalarial agents[J]．Bioorg. Med. Chem. Ltee，2005，15：3133-3136．

[8] C．A．Simoneau，A．M．Strohl and B．Ganem．One-pot synthesis of poly-substituted indoles ? from aliphatic nitro compounds under mildconditions[J]．Tetrahedron Leters，2007，48：1809 - 1811．

Optimization for Synthesis of 3-methyl Indole

CHEN Fen

(Biology Engineering Department, Wuhan Polytechnic, Wuhan Hubei 430074, China)

In this article，we used Aniline and Epoxy propane as raw materials，under the copper System (Cu-ZnO-MnO / SiO2) catalyst，closed-loop and successfully obtain 3-methyl-indole．By studying the orthogonal design,we determine the optimum synthesis process parameters: n Aniline : n Epoxy propane is 3：1, nH2O：n Epoxy propane is 10：1, The final cyclization temperature 350 ℃, reaction time is 25h. Under the optimal conditions, the yield was above 66%, the purity was more than 98%. In this way, we achieve the purpose of optimization.

3-methyl Indole；Synthesis；Process Optimization

陈芬（1966-），女，副教授，硕士，研究方向：生物化学与技术、生物分离与纯化技术.

O625.51

A

2095－414X(2014)06－0064－04