纳米粒药物载体在抗癌领域的研究进展

王秋实

(延边大学 吉林延吉 133000)

传统摄取药物的方式主要是口服或注射两种,药物在体内循环系统无选择性的分布,易受生理循环影响,药效低。但加大进药量,会使药物的毒副作用增强。尤其是临床上使用的抗癌小分子药物,不仅能杀灭癌细胞,而且对正常细胞也有较大毒性。此外,这类小分子药物在体内停留时间短,作用效果低。因此,寻找一种能满足临床要求的给药系统十分重要。与传统的药物相比,药物载体系统在改进药物功效、减少药物毒性以及提高药物对癌细胞的靶向性等方面有显著优势[1]。微粒、纳米粒、脂质体、囊泡、乳剂、抗体、脂蛋白、树枝状大分子及聚合物胶团等是常见的药物载体。其中纳米粒药物载体是目前热门的研究方向之一[2]。笔者经查阅国内外文献,对纳米粒子作为抗癌药物载体的研究进展进行综述。

1 纳米粒药物载体的优势

纳米粒粒径在10～1000nm之间,是天然或合成的高分子材料,在水中自动分散成类胶体溶液。由于载体纳米粒的粒径小、比表面效应高、颗粒高度分散、黏附性强,可进入毛细血管,改善血液循环系统的自由流动性,使药物在特定吸收部位的接触时间和面积增强,加大生物体对药物的吸收和生物利用度[3-4]。

某些药物分子易被胃酸或胃肠道消化酶破坏,只能采取注射给药,限制了应用领域和范围。纳米粒药物载体将药物分子包封于有机体内,对药物分子进行保护,提高药物分子的稳定性。

此外,纳米粒药物载体可改变生物膜的转运机制,避免生物屏障对药物分子的作用限制,改善生物膜的通透性,促进药物分子在细胞核内发挥药效[5]。纳米粒药物载体的结构多为空隙、层状,易于控制药物在作用部位的释放速度,延长药物半衰期,减少给药次数和进药剂量,消除毒副作用。

2 纳米粒药物载体材料的制备

纳米粒载体材料分为可降解和不可降解的生物材料两大类。不可降生物材料是人工合成的高分子材料,体内停留时间长,对正常细胞毒副作用强,常以四氟乙烯、丙烯酸酯、苯乙烯的聚合物为主,已不建议使用。可降解生物材料常具有良好的生物相溶性,降解产物易被生物体吸收和代谢,对正常细胞无毒害。因此可降解生物材料对人体更安全,逐渐成为体内使用的首选材料。

天然可降解生物材料有蛋白质、甲壳素或壳聚糖、明胶、桃胶等,但制备步骤繁琐,易产生副反应,不利于生产。因此,合成可降解生物材料并能用于药学领域是十分重要的。研究发现,聚乳酸-羟基乙酸共聚物及聚氰基丙烯酸等可降解的生物材料合成工艺简便,有较高载药量,对生物体毒副作用小,使用安全[6]。

2.1 单体聚合法

在特定的物理、化学条件下,将参与聚合反应的单体聚合在一起称为单体聚合法。根据不同的药物分子和载体材料,可分为乳化聚合法、胶束聚合法、界面缩聚法等。

乳液聚合法是在表面活性剂作用下,使互不相溶的两种溶剂相溶,形成微乳液,单体在微乳液中经过成核、聚结、团聚后得到纳米粒子。溶于水相的单体遇到引发剂或高能辐射后快速扩散,使聚合物链增长,乳化剂可避免相分离后的聚合物微粒聚集,增强纳米粒的稳定性。药物分子在聚合反应恰好结束,且经相分离成固态纳米粒后再加入并吸附在固态纳米粒表面,形成纳米粒药物载体。

胶束聚合法是将药物及水溶性聚合物在水中溶解,加入表面活性剂并搅拌,使混合物在疏水介质中分散,此时加入引发剂或在射线照射条件下发生聚合反应。

界面缩聚法是将载体材料和药物分子溶于有机相中,逐滴加入有表面活性剂的水溶液并搅拌,分散在水相的有机相形成O/W型的乳液,单体阴离子聚合反应在油水界面上进行并形成纳米囊,经减压或用脂溶性强的有机溶剂作为外相处理后,得到纳米囊。

2.2 天然高分子法

当制备纳米粒载体材料是天然、半合成或合成的聚合物时,适合采用分散法。分散法又分为凝聚分散法、溶剂挥发法等。

一些大分子可采取单凝聚或复凝聚法制备纳米粒,如海藻酸钠、壳聚糖或有两亲性质的聚合物等。两亲性共聚物的亲水性链段与疏水性链段呈交叉排列,在水溶液中经自组装形成以疏水端向内、亲水端向外的具有壳状结构,进而在水中直接纳米粒或胶束。

溶剂挥发法是将高分子载体材料和药物,溶解在有挥发性并在水相中有一定溶解度的有机溶剂内,形成O/W型稳定的乳浊液,挥发去除溶剂得到载药纳米粒的方法。影响粒径大小的因素有搅拌速度、乳化剂类型等。该法可对水溶性或非水溶性药物分子进行包裹。最近研究发现的水包油包水(O/W/O)和油包水包油(W/O/W)双乳液体系有利于加大载药量和包封率,已逐步在纳米粒药物载体的制备领域广泛应用。

3 纳米粒药物载体的常见修饰及在抗癌领域的研究意义

3.1 纳米粒药物载体的常见修饰

通过共价结合或物理吸附的方式在纳米粒表面引入亲水性聚合物,延长在血液循环系统的滞留时间,避免肝脏巨噬细胞的吞噬。常用聚乙二醇作为亲水组修饰纳米粒表面,聚乙二醇价格便宜、易制备、能溶于水和有机溶剂、对人体无毒,其良好的生物相容性已被美国FDA认证。此外,聚乙二醇作为表面修饰材料可避免血小板在材料表面产生沉积,提高药物在体内传递效果[7-8],这是由于乙二醇链段在粒子的表面又伸向水中,促使粒子之间产生强大的斥力去克服范德华力,阻止粒子聚集和蛋白质的吸附,避免皮下系统的捕捉,使药物分子的生物利用度增强。聚乙二醇可对两亲性嵌段共聚物纳米粒、蛋白质类药物等载体材料进行修饰,使其具有增加载药量,提高包封率、降低毒性、延长作用时间、将药物分子运送到靶部位释放等优点。

3.2 纳米粒药物载体在抗癌领域的研究意义

研究发现,叶酸受体数量及活性在癌细胞表面均高于正常细胞,根据配体与受体的特异性结合,在纳米粒表面嵌入叶酸残基,可实现对癌细胞的主动靶向作用。Hattori等[9]以前列腺癌细胞和口腔癌细胞为研究对象,分别观察叶酸-聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰二乙胺(f-PEG-DSPE)修饰的纳米粒对二者细胞膜的穿透性。实验发现3mmol·L-1 f-PEG2000-DSPE修饰的纳米粒仅对前列腺癌细胞有较高穿透性,而10mmol·L-1f-PEG5000-DSPE修饰的纳米粒对二者均有较高穿透性。说明通过修饰后的纳米粒与受体的特异性结合,可提高药物对癌细胞的主动靶向性。

Zhang等[10]以人体乳腺癌细胞BT-20为研究模型,分别对经乙二醇、叶酸以及乙二醇—叶酸修饰和未经任何修饰的纳米粒对生物膜的透过能力进行比较。研究发现,极少量未经修饰的纳米粒可进入细胞内,而乙二醇—叶酸修饰的纳米粒药进入细胞的量最多,表明对纳米粒表面进行恰当的修饰可提高生物膜的流动穿透性,加大癌细胞对药物的摄取量。

4 结语

纳米粒在抗癌药物载体的作用机理、制备方式及药力活性等方面取得巨大进展。纳米粒药物载体是将纳米生物学技术与药学技术相结合的产物。可选择不同的载药方式,提高药物分子穿透细胞膜的能力,经恰当修饰后的纳米粒可加大癌细胞对药物的摄取量,提高药物对癌细胞的主动靶向性。虽然纳米粒药物载体在癌症治疗方面有着极大研究价值,但目前仍在实验阶段,测得的实验数据也需要大量临床实践来证实。

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