他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床效果

侯终君

[摘要] 目的 观察他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床效果。 方法 选取辽宁省盘锦市中心医院2011年3月～2013年3月收治入院的特发性膜性肾病患者68例，并将其随机分为治疗组与对照组，各34例。两组患者均给予泼尼松片mmol/L、（4.01±0.96）mmol/L]比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且治疗组治疗后尿蛋白、血清白蛋白与对照组比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。治疗组中出现2例血肌酐轻度升高，1例血糖升高，1例血压升高，1例腹泻，2例脱发。对照组中出现3例血肌酐轻度升高，2例腹泻，4例脱发，无高血糖、高血压发生。两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 他克莫司联合糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的有效手段，值得临床推广应用。

[关键词] 他克莫司；糖皮质激素；特发性膜性肾病；效果

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0069-04

Clinical effect of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

HOU Zhongjun

Department of Nephrology， Panjin Central Hospital， Liaoning Province， Panjin 124000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Methods 68 cases of patients with idiopathic membranous nephropathy admitted to Panjin Central Hospital from March 2011 to March 2013 were chosen and randomly divided into two groups： treatment group and control group， with 34 cases in each group. The patients of both groups were given Prednisone Tablets 0.5 mg/（kg·d） orally， decreasing to 10 mg/d gradually and keep taking. On this basis， the treatment group was given Tacrolimus， the initial dosage was 0.05-0.10 mg/（kg·d） orally with an empty belly in twice， after treatment for 2 weeks， the drug dosage was adjusted according to plasma concentration， and keep plasma concentration in 5-10 μg/L， the course was 12 months at least. The control group was given intravenous drip of Cyclophosphamide 750 mg/m2， once a month， the maximum dose of every month was not more than 1 g， lasting for 6 months， if it didn't work after treating for 6 months， then stopped taking it. If the symptom got better， using it once every 2 months， the total dosage couldn't exceed 10 g. The clinical effect of the two groups was observed. The clinical indexes （including urine protein， serum albumin， cholesterol， triacylglycerol， serum creatinine） before and after treatment of the two groups were detected. Results The total effective rate of treatment group （91.18%） was higher than that of control group （76.47%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The level of urine protein， serum albumin， cholesterol， triacylglycerol after treatment in both groups [treatment group： （0.83±0.05） g/24 h， （42.12±13.38） g/L， （7.34±2.31） mmol/L， （1.03±0.37） mmol/L； control group： （2.47±0.43） g/24 h， （36.22±11.54） g/L， （8.25±3.06） mmol/L， （1.34±0.58） mmol/L] all had statistically significant differences compared with before treatment [treatment group： （6.13±1.35） g/24 h， （23.16±6.41） g/L， （13.56±4.19） mmol/L， （3.51±0.87） mmol/L； control group： （5.69±1.27） g/24 h， （25.27±7.07） g/L， （14.38±4.59） mmol/L， （4.01±0.96） mmol/L] （all P < 0.05）. And there were statistically significant differences of urine protein， serum albumin after treatment between the two groups （P < 0.05）. In the treatment group， there were 2 cases of serum creatinine increasing lightly， 1 case of blood glucose increasing， 1 case of blood pressure increasing， 1 case of diarrhea， 2 cases of baldness. In the control group， there were 3 cases of serum creatinine increasing lightly， 2 cases of diarrhea， 4 cases of baldness， and there were no high blood glucose and high blood pressure. The adverse reactions of the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is an effective method， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Tacrolimus； Glucocorticoids； Idiopathic membranous nephropathy； Effect

膜性肾病是引起成人肾病综合征的一种常见病因，依据病因可将其可分为特发性和继发性两种类型[1]。特发性膜性肾病发病机制尚不明确，多认为是由内源性抗原引起局部或原位免疫复合物形成的自身免疫性疾病[2-3]。其好发于中老年人，发病年龄为40～50岁。特发性膜性肾病临床过程多种多样，约20%的成年人可在10年内进展至终末期肾病，约25%的患者可在5年内自发性缓解。特发性膜性肾病起病隐匿，多数患者发病时没有肾功能损害或损害较轻微。若进展迅速，如突然发展至急性肾功能不全，则必须考虑其是否存在并发症，如新月体性肾小球肾炎等[4-6]。特发性膜性肾病目前尚无统一的治疗方案，应根据患者个体病情的不同采取不同的治疗方法。本研究采用他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病，以探讨其临床效果，现将具体结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取辽宁省盘锦市中心医院（以下简称“我院”）2011年3月～2013年3月收治入院并经肾活检确诊的患者68例，所有患者且符合以下纳入标准：①年龄在18～75岁之间，性别不限；②病理分期为Ⅰ～Ⅲ期；③育龄期女性患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施；④肾功能正常，无严重肾病综合征表现。排除标准：①各种继发性膜性肾病或伴有其他严重肾脏疾病；②伴严重感染、恶性肿瘤、心功能不全、糖代谢异常等严重并发症；③对大环内酯类药物过敏；④肝功能异常患者；⑤依从性差，对本药物过敏者。将符合上述标准的全部病例随机分为治疗组与对照组，各34例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准，所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，批号：111204）0.5 mg/（kg·d）口服，治疗8周后每1～2周减少5 mg的剂量，减至10 mg/d并维持服用。在此基础上，治疗组给予他克莫司（商品名：普乐可复，安斯泰来制药中国有限公司生产，批号：国药准字J20090142）治疗，初始剂量为 0.05～0.10 mg/（kg·d），分2次空腹口服，治疗2周后根据每月检测的血药浓度调整药物剂量，并维持血药浓度在5～10 μg/L，疗程至少12个月。对照组给予静脉滴注环磷酰胺（浙江海正药业股份有限公司生产，批号：国药准字H20084627）750 mg/m2，每月1次，每月最大剂量不超过1 g，连用6个月，6个月后无效停用，若症状获得缓解，每2个月冲击1次，总剂量不得超过10 g。

1.3 观察指标

观察两组临床疗效；检测两组治疗前后各项临床指标（包括尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、三酰甘油、血肌酐）。

1.4 疗效判定标准

完全缓解：临床症状消失，尿蛋白定性阴性，尿蛋白定量<0.3 g/24 h，血浆白蛋白>35 g/L，血清肌酐正常；部分缓解：临床症状消失，尿蛋白定性+～++，尿蛋白定量下降50%以上，血浆白蛋白上升，仍<35 g/L；未缓解：未达到上述标准[7]。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

3 讨论

膜性肾病的病理特征为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚，是中老年原发性肾病综合征的常见疾病[8]。特发性膜性肾病的主要临床表现为肾病综合征、蛋白尿、镜下血尿、高血压及肾衰竭等。特发性膜性肾病常继发于自身免疫性疾病、肿瘤、感染等，为避免误诊必须首先排除其他继发性因素。特发性膜性肾病免疫荧光常以IgG4为主，伴C3呈颗粒样沿肾小球基底膜分布。如果免疫荧光以IgG1和（或）IgG2为主，并出现C1q和（或）C4沉积等其他情况，需要认真排除继发性膜性肾病。特发性膜性肾病的发病机制尚不清楚，可能为肾小球上皮细胞膜上某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉积于上皮细胞下，激活补体而引起损害。特发性膜性肾病是由Th2介导的体液免疫导致以IgG4为主的原位免疫复合物在肾小球基底膜上皮细胞侧形成，并激活补体，导致膜攻击复合物（C5b-9）刺激足细胞释放炎症介质引起蛋白尿和肾小球基底膜损伤。由于是Th2介导的体液免疫反应，常无明显炎症细胞参与其中。特发性膜性肾病的肾组织病变集中在肾小球基膜外侧的足细胞，足细胞生理功能十分重要，其可以维持肾小球滤过膜的通透性，合成组成肾小球基底膜的成分，支撑毛细血管等[9-13]。研究发现，特发性膜性肾病主要的靶抗原存在于足细胞表面的M型磷脂酶A2受体（PLA2R），其可在血液循环中检测到，研究发现滴度与患者尿蛋白有一定的相关性[14]。由于肾小球基底膜的存在，很大程度上阻隔了沉积在基底膜外侧的免疫复合物与循环的炎性介质的接触，因此不易引发炎性反应，其更主要的是通过激活补体，形成足细胞病变，进而导致蛋白尿异常和肾组织损伤[15]。

特发性膜性肾病病情变化多样，且呈自发性波动，预后差别大，目前尚无统一的治疗方案。目前临床上采用的治疗方案主要分为两种：一是保守治疗，即非免疫抑制治疗，如控制血压、血糖，降低蛋白尿，纠正脂代谢紊乱，利尿消肿等；二是免疫抑制治疗，如糖皮质激素、烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂等。临床主要采用的治疗药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢霉素A等，治疗后30%～40%的患者病情反复发作，迁延不愈，约40%的患者逐渐进展为慢性肾衰竭。糖皮质激素属于膜性肾病的一线治疗药物，研究证实，单用糖皮质激素类药物的治疗效果并不佳，尤其是对临床表现为肾病综合征的患者，单纯应用糖皮质激素治疗，无论从诱导临床症状的缓解，还是从保护肾功能方面来说，效果不明显，延长疗程或加大剂量可能会提高临床疗效，但副作用也随之增加，因此不主张单独使用糖皮质激素类药物治疗，建议联合免疫抑制剂或新型细胞毒类药物来治疗[16]。然而，对于特发性膜性肾病患者，是否应用免疫抑制剂治疗，以及何时应用，目前尚无统一定论。由于特发性膜性肾病对激素治疗敏感性不高，而细胞毒药物虽然疗效好，但又存在着较多毒副作用的弊端，因此，临床急需寻求一种免疫抑制力强而毒副作用少的免疫抑制剂。他克莫司作为一种新型免疫制剂，以往一直作为移植后的免疫抑制方案，近年来逐渐被应用于前期肾病，发展前景很好。近年来关于他克莫司治疗前期肾病的研究越来越多，关于其有效性及安全性尚在探索阶段。越来越多的临床研究提示，他克莫司治疗特发性膜性肾病效果显著。他克莫司是从链球菌属中分离出来的大环内酯类发酵产物，为钙调磷酸酶抑制剂，是一种新型强力免疫抑制剂，能有效抑制T细胞的活化和增殖，其作用强度类似于环孢素A，又显著高于环孢素A，其免疫抑制作用高于环孢素A 10～100倍。研究发现，特发性膜性肾病的部分患者存在足细胞钙神经蛋白A亚基a亚型（CnAa）表达增多及足细胞骨架结构损坏的现象，经由他克莫司治疗，临床症状得到完全缓解后，足细胞CnAa表达显著减少，同时足细胞骨架蛋白表达明显增加，研究结果提示他克莫司具有良好的足细胞保护作用[11]。他克莫司的作用机制是：一方面干扰钙依赖性信号转导途径，阻断早期T淋巴细胞淋巴因子转录，抑制T淋巴细胞活化和增殖；另一方面，通过抑制T淋巴细胞衍生生长因子而影响B淋巴细胞生长和抗体形成，最终引起免疫抑制，达到治疗肾小球疾病的目的[17-20]。

本研究采用他克莫司联合糖皮质激素（治疗组）治疗特发性膜性肾病，并与环磷酰胺联合糖皮质激素（对照组）作对比，结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、三酰甘油水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且治疗组治疗后尿蛋白、血清白蛋白与对照组比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。他克莫司联合激素治疗可以显著减少特发性膜性肾病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且对患者肾功能无明显不良影响。两组患者在治疗过程中均未发生危及生命的并发症，治疗组治疗过程中出现血肌酐、血糖、血压、胃肠道症状异常，并出现脱发。对照组治疗过程中出现血肌酐、胃肠道症状异常，并出现脱发。两组不良反应发生情况无显著差异（P > 0.05）。结果表明，他克莫司治疗特发性膜性肾病毒副作用小，安全性较高，但其不良反应仍不容忽视，治疗过程中应密切监测他克莫司的血药浓度、血糖水平，定期检测肾功能，一旦发现不良反应，应立即给予对症处理。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的有效方法，其疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，临床效果好，且副作用易耐受，有着良好的应用前景，有可能成为治疗特发性膜性肾病的新的有效药物，值得广大同行工作者进一步研究并推广应用。对于初始治疗不佳或依赖的特发性膜性肾病患者，可以选择他克莫司作为治疗手段。但他克莫司治疗特发性膜性肾病的远期效果，尚不明确，还需进行长期、大样本、多中心的随访及对照研究来证实。

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（收稿日期：2014-07-27 本文编辑：张瑜杰）

本研究采用他克莫司联合糖皮质激素（治疗组）治疗特发性膜性肾病，并与环磷酰胺联合糖皮质激素（对照组）作对比，结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、三酰甘油水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且治疗组治疗后尿蛋白、血清白蛋白与对照组比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。他克莫司联合激素治疗可以显著减少特发性膜性肾病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且对患者肾功能无明显不良影响。两组患者在治疗过程中均未发生危及生命的并发症，治疗组治疗过程中出现血肌酐、血糖、血压、胃肠道症状异常，并出现脱发。对照组治疗过程中出现血肌酐、胃肠道症状异常，并出现脱发。两组不良反应发生情况无显著差异（P > 0.05）。结果表明，他克莫司治疗特发性膜性肾病毒副作用小，安全性较高，但其不良反应仍不容忽视，治疗过程中应密切监测他克莫司的血药浓度、血糖水平，定期检测肾功能，一旦发现不良反应，应立即给予对症处理。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的有效方法，其疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，临床效果好，且副作用易耐受，有着良好的应用前景，有可能成为治疗特发性膜性肾病的新的有效药物，值得广大同行工作者进一步研究并推广应用。对于初始治疗不佳或依赖的特发性膜性肾病患者，可以选择他克莫司作为治疗手段。但他克莫司治疗特发性膜性肾病的远期效果，尚不明确，还需进行长期、大样本、多中心的随访及对照研究来证实。

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（收稿日期：2014-07-27 本文编辑：张瑜杰）

本研究采用他克莫司联合糖皮质激素（治疗组）治疗特发性膜性肾病，并与环磷酰胺联合糖皮质激素（对照组）作对比，结果显示，治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、三酰甘油水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且治疗组治疗后尿蛋白、血清白蛋白与对照组比较，差异亦有统计学意义（P < 0.05）。他克莫司联合激素治疗可以显著减少特发性膜性肾病患者的尿蛋白，提高血清白蛋白，且对患者肾功能无明显不良影响。两组患者在治疗过程中均未发生危及生命的并发症，治疗组治疗过程中出现血肌酐、血糖、血压、胃肠道症状异常，并出现脱发。对照组治疗过程中出现血肌酐、胃肠道症状异常，并出现脱发。两组不良反应发生情况无显著差异（P > 0.05）。结果表明，他克莫司治疗特发性膜性肾病毒副作用小，安全性较高，但其不良反应仍不容忽视，治疗过程中应密切监测他克莫司的血药浓度、血糖水平，定期检测肾功能，一旦发现不良反应，应立即给予对症处理。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的有效方法，其疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，临床效果好，且副作用易耐受，有着良好的应用前景，有可能成为治疗特发性膜性肾病的新的有效药物，值得广大同行工作者进一步研究并推广应用。对于初始治疗不佳或依赖的特发性膜性肾病患者，可以选择他克莫司作为治疗手段。但他克莫司治疗特发性膜性肾病的远期效果，尚不明确，还需进行长期、大样本、多中心的随访及对照研究来证实。

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（收稿日期：2014-07-27 本文编辑：张瑜杰）