难以面世的埃博拉疫苗

彭玉磊

7月31日，33岁的美国医生肯特·布兰特利认定自己感染埃博拉病毒后已无力回天，从西非国家利比里亚打电话向妻子做最后的道别。8月21日，被接回美国治疗并痊愈出院的布兰特利在新闻发布会上数度哽咽，坦言活着真好。10月29日，美国总统奥巴马在白宫接见了布兰特利和接受他捐献血浆后康复的美国染埃第一人、女护士范妮娜。

帮助布兰特利赶走死神的，也许是一种名叫ZMapp的试验性药物。虽然接受ZMapp治疗的布兰特利和赖特博尔两名美国人康复，但西班牙75岁的天主教神父米格尔·帕哈雷斯的生命却没有被这种抗埃新药所挽救。而且这种新药的数量少之又少，只有10～12剂，10月初，美国库存已经告罄。

早在8月，世卫组织医疗伦理委员会就表示，有多种抗埃博拉试验性药物处于实验室和动物研究阶段，应能迅速进入临床试验并投入使用。10月21日，世界卫生组织又正式宣布，埃博拉疫苗两周内将会进行临床试验，明年初有望在西非疫区投入使用。

在埃博拉疫情蔓延的态势下，一场与时间的竞赛正在展开，但一场病毒与新药争先赛的赛况让人疑惑：人类早在1976年就发现了埃博拉病毒，近40年过去了，为什么还没有研发出疫苗或者特效药物？在目前疫区饱受病毒困扰、其他国家严防死守的情况下，为何受到高度重视的疫苗和治疗药物还如此难产？这就要从埃博拉病毒的可怕和研究的艰难说起了。

简单却狠毒的病毒

埃博拉病毒是迄今发现致死率最高的病毒之一。这种病毒除传染人类外，也可在灵长类动物间传播。据世卫组织的最新数据，埃博拉疫情自今年2月爆发以来已有13703人受到感染、超过5000人死亡（截至10月29日），患病人数和死亡人数都创下了纪录。这一次爆发还未控制住，死亡率已接近50%。日前还有欧洲医学专家称，西非的埃博拉感染人数可能将每月倍增。

10月18日，在疫区工作的美国过敏性和感染性疾病国立研究院科学家彼得·贾哈灵宣布了一个让人不寒而栗的观点称：此次疫情肆虐的重要原因部分在于病毒发生变异、传染性更强。贾哈灵进一步解释说，他的医疗团队现在疫区中心——利比里亚首都蒙罗维亚工作，他们发现埃博拉病人的病毒载量远高于之前的病例。“我们测试发现埃博拉病人的病毒载量上升得很快、很高，远高于过往病例，这或许意味着病毒燃烧得更快、更猛烈。”贾哈灵忧心忡忡地说，“如果这是真的，将会很难办。”

从自身构造上看，埃博拉病毒其实很简单，但非常懂得“攻其要害”。埃博拉病毒中间是一条单链核糖核酸（RNA），只包括7个基因，被由蛋白质组成的外壳包裹着，壳上分布着许多突起。这些突起是一种含有寡糖的蛋白质，叫糖蛋白。埃博拉病毒的糖蛋白会与人体细胞里一种叫做NPC1的蛋白质结合，NPC1原本的功能是转运胆固醇，但也会将埃博拉病毒转运进细胞内。一旦进入细胞，埃博拉病毒就利用细胞内的合成系统复制病毒，复制完成后，新的病毒冲破细胞释放出去，导致人体细胞破裂、死亡。

埃博拉病毒还有一个重要手段，就是抑制宿主的免疫反应。病毒在复制的同时会合成很多小一号的糖蛋白。大量的小号糖蛋白会围攻人体的嗜中性粒细胞（一种白细胞）。嗜中性粒细胞是人体免疫系统的第一道防线，如果它被激活，就能吞噬病原体外加释放信号来调节其他免疫反应。但是由于这些小号糖蛋白作祟，嗜中性粒细胞的活性遭到抑制，导致人体免疫系统失灵，此时埃博拉病毒就可以继续入侵人体细胞。

埃博拉病毒的主要目标是血管内壁的内皮细胞，内皮细胞死亡导致血管壁破裂，这就是病人内出血和七窍流血的原因。埃博拉病毒也能入侵别的细胞，例如肝脏细胞，导致全身各处局部坏死。

在弄清埃博拉病毒的入侵机制后，科学家就可以有针对性地研发出药物。例如，已发现有的小分子药物能够阻碍NPC1与糖蛋白的结合，阻止病毒被转运至细胞内，根据这种原理就研发出抗埃博拉病毒的药物。此外，埃博拉感染者的免疫系统失灵，没法自己产生抵抗埃博拉病毒的抗体，但我们可以在动物身上生产针对性的特异抗体（叫单克隆抗体），然后注射到患者体内，帮助患者消灭埃博拉病毒。

上文提到的ZMapp就是从烟草叶片里研制出来的一种单克隆抗体。不过，ZMapp并非成熟的抗埃药物，其尚未进入人体试验阶段。布兰特利是全球第一个试用ZMapp的人，在此之前，这种新药只在猴子身上做过测试。对于布兰特利和另外一名患者赖特博尔康复的确切原因，参与救治的医疗专家难有定论。他们说，暂时无法判定究竟是试验性新药起到了关键作用，还是两人凭借有力的支持性治疗战胜了病魔。“试验性药物就是这样，”美国埃默里大学医院传染病科主任布鲁斯·里布纳说，“他们是接受这种药物治疗头几个人中的两个，坦白讲，我们不知道（这种药是不是有效）。”

美国疾控中心说，ZMapp的产出量很小，厂商暂无能力大量生产，供应极其有限，所以“人们无法购买，也无法供大范围使用”。美疾控中心还表示，除ZMapp外，还有其他4家公司正在开发埃博拉药物，但都处于早期研制阶段，尚未推向临床使用。

这些试验性药物即便被证明有效，初始价格一般都非常昂贵，难以在贫困地区大规模使用。更根本的解决办法则是注射疫苗预防被感染，但现阶段没有埃博拉病毒疫苗。据1976年发现埃博拉病毒的主要专家之一、比利时著名微生物学家、世卫组织顾问彼得·皮奥特介绍，全球有三个制药公司在研制针对埃博拉病毒的疫苗，但其中一种药品最早的测试结果也要在2015年2月份前才能准备好。研制抗埃药物和疫苗的难度之高，从这个时间表已可见一斑。

资金缺口较大

对于科学家们来说，病毒的高危性是一个方面，此外，可供他们研究埃博拉病毒的实验室并不多。对于试验研究用的物质，国际上有一套通用生物安全水平标准，共分为四级，级数越大防护越严格。人们熟知的艾滋病病毒和SARS病毒都被划分在第三级，而埃博拉病毒则属于第四级。对埃博拉病毒的研究只能在生物安全防护等级最高的P4实验室中进行。普通实验室大多为一级，四级实验室主要用于危险病原体研究，不仅需要增加特殊防护服，还需增加出口淋浴以及污染物品的特殊处理装置，造价特别昂贵。目前，世界上只有美国、俄罗斯、欧洲、日本等少数国家和地区有P4实验室。endprint

对于埃博拉病毒，使用灭活病毒或者减毒毒株制作疫苗的方法都不太可行。灭活疫苗通常是用福尔马林固定或加热灭活得到的，要想生产这种疫苗，前提是要得到大量的病毒。由于埃博拉病毒风险极高，用这种方法制备疫苗非常危险，一旦病毒泄漏便会造成无法挽回的严重后果。而且，目前的实验室研究结果也表明，灭活方法制成的埃博拉疫苗保护效果还不够确切。而至于减毒疫苗，也存在突变恢复毒力的风险，过去在小鼠和豚鼠中进行埃博拉减毒疫苗试验时，就发现过这样的情况，因此这种疫苗的安全性也无法确定。

而且，由于埃博拉病毒此前的数次暴发都是发生在非洲国家，虽然其死亡率很高，但患者总数相对较少且大多是下层民众，难以引起有钱有人有技术的发达国家的足够关注。

但是，抗击埃博拉病毒的最大障碍也许并不是在技术上，而是在科研经费方面。

10月28日，有媒体报道称，加拿大和美国科学家早在约十年前就研发了一种在猴子身上百分百有效的埃博拉疫苗，当时，科学家取出了水疱性口炎病毒的其中一种基因，再植入埃博拉病毒的一个基因，所植入的基因会迫使水疱性口炎病毒的表面出现埃博拉蛋白质。水疱性口炎病毒可导致牛群患上口部疾病，但很少感染人。经过基因改造后的这种蛋白质不会诱发疾病，但会在猴子体内激发免疫系统发挥功效来对抗病毒。科学家当时称，可在两年内展开人体试验，最迟2010或2011年就可以为疫苗申请销售许可证。加拿大公共卫生局还为这种名为“VSV-EBOV”的疫苗申请了专利权，并在2010年将生产执照发给美国纽琳基因公司（NewLink Genetics）。该公司生产了大约800至1000剂该疫苗。但因为埃博拉疫苗当时没有市场价值，以致科学家一直没有展开人体试验，这种新型疫苗被束之高阁。一直到最近，加拿大政府才把疫苗捐给世界卫生组织，并在健康志愿人士身上展开人体临床试验。

埃博拉疫苗的研发停滞不前大多都是面临类似问题。除非暴发疫情，埃博拉疫苗在平时并不常见，因此也没有什么销售市场。大部分制药公司以利为先，都不愿意耗费巨资研发这种主要是让贫困国家受惠的药物，因为这些国家的人民没钱买药。范德堡大学疫苗研究中心主管詹姆斯·克劳金博士指出，研究员即使研发出能在动物身上发挥效用的药物，往往也会面临“生物科技的死亡之谷”，因为没有制药公司会协助他们完成人体试验，并投入生产销售到市场。

克劳金指出，在动物身上进行试验就已经需要数百万美元，进行人体试验并提高产量则还需数亿美元；即如果要把新疫苗销售到市场上，估计要10亿至15亿美元。他说：“谁会为这些成本买单？人们投资是要有回报的。”

有数据显示，目前，全球疫苗市场有80%以上被葛兰素史克、赛诺菲、默克、辉瑞、诺华等药企巨头垄断，小型药企很少涉及，因为虽然市场大，但持续性不高，很多疫苗一次接种就能终身有免疫力，不需花钱再次接种。但与此同时，这些药企对疫苗投入并不多，研发投入多集中在肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性病药物上。对于这些“指控”，葛兰素史克埃博拉疫苗项目研究组负责人巴鲁辩解说，没人能够预计埃博拉病毒会在今年再次大暴发。“药物和疫苗的研发要花时间和金钱，很可能一种疫苗要10年和10亿美元的投入。全球现在等待破解的病毒非常多，比如疟疾已经导致几百万人死亡，但始终也没有研制有效的疫苗。每一个制药公司都有自己的节奏和计划。”

在此次疫情暴发前，来自美国政府等的官方资助也是杯水车薪，无法推动药物的正常研发。

此外，由于担心有恐怖分子将埃博拉病毒制成生化武器，美国、俄罗斯等国家皆由本国的卫生局主导研究。日前，由加拿大研发的“VSV-EBOV”疫苗在美国沃尔特·里德陆军研究所正式启动首期人体临床试验。由于涉及国家安全，制药公司没法得到这些数据。

尼日利亚“脱埃”

缺药、缺疫苗，对于埃博拉病毒，人类至今仍无有效的治疗手段，也没有能有效地抑制埃博拉病毒繁殖的药物，目前的应对措施仅是支持治疗，以使患者的免疫系统不至于一败千里。

世卫组织表示，目前控制疫情最有效的途径可能是受影响国家努力调动社会资源，加强沟通，让人们知道如何避免感染，感染后如何处理，同时隔离感染等医疗措施，并提供心理支持。世卫组织还强调了监测的重要性，特别是在边境地区，应该建立风险评估和疑似病例的诊断测试。尼日利亚的“脱埃”过程，也许就是现有抗埃手段的最佳体现。

尼日利亚的埃博拉疫情源于输入性病例。7月20日，来自埃博拉疫区的美籍利比里亚男子索耶在拉各斯机场倒下，随后被送往医院。当天，尼日利亚就组建了抗击埃博拉疫情的应急运行中心。

作为非洲人口最多的国家，该国拥有1.7亿人，是几内亚、塞拉利昂和利比里亚总和的3倍。病毒传播后，可能造成的不良影响无法估计，有人甚至将之称为“噩梦般的景象”。好在，尼日利亚早有准备。尼公共卫生专家苏艾比在接受美国《大西洋月刊》采访时表示，今年3月，埃博拉病毒刚刚开始蔓延时，他们就意识到了威胁的存在。尼日利亚是全非洲拥有医护人员和医院最多的国家。早在发现病例前，该国就已经由美国疾控中心负责，对100名医护人员加强了传染病学的培训。

在这样的危机意识下，索耶进入医院后就被隔离，尽管他本人坚持要离开、还有所谓来自利比里亚大使的压力，医生始终没有让他离开。7月25日，尼日利亚卫生部长丘库宣布索耶当天在医院死亡，确诊为埃博拉病例。其中，11名医护人员及索耶家属接触病毒，并有4人死于疫情。尼日利亚总统乔纳森8月8日发表声明，宣布全国因埃博拉疫情进入紧急状态，并拨款19亿奈拉（约合1160万美元）用于遏制埃博拉疫情在国内蔓延。受过美国疾控中心培训的40名医护人员全程参与了对与索耶可能有接触史的人的追踪。幸运的是，与索耶同机的200名乘客后来无一人染病。

8月22日，该国河流州一名医生死于埃博拉病毒，感染源是他偷偷收治的、曾与索耶接触过但从隔离点出逃的尼外交官奥鲁。奥鲁得以治愈，医生却病发身亡，此事导致疫情蔓延至河流州，使尼疫情死者升至8人，被隔离400多人。为此，尼总统颁布特别许可，授权卫生部门取得相关人员的通话记录，并追踪监控接触者，疫情才得到初步控制，9月8日已没有新增病例。

在这次尼日利亚埃博拉疫情中，共确诊了20个埃博拉病例，其中8人死亡。相关地方政府及志愿团队共追踪了894名首轮接触或第二轮接触人员，医护人员共进行了18500次对疑似病例的面对面检测。10月20日，世卫组织在日内瓦宣布尼日利亚的埃博拉疫情结束，这是病毒暴发后首个被世界卫生组织宣布疫情结束的国家。endprint