沙利度胺与甲氨喋呤及益赛普联合应用治疗类风湿关节炎的疗效观察

曾昭球

广东省第二人民医院风湿免疫科，广东广州 510317

类风湿关节炎是以关节慢性、对称性破坏、滑膜炎和血管翳形成为特征的自身免疫性疾病，该病主要好发于中年女性，如不能得到及时控制与治疗将会造成终身残疾[1]。目前临床上主要以甲氨喋呤及益赛普联合应用进行治疗为主，但是对于重症患者该疗法有起效慢、效果不明显等缺点，近年来有研究发现沙利度胺可以有效防止血管再生，骨质溶解等[2]。该院通过对2011年5月—2013年4月收治的病人进行分组研究，旨在评价沙利度胺与甲氨喋呤及益赛普联合应用治疗类风湿关节炎的临床疗效，取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的类风湿关节炎患者48 例，随机分为两组，其中观察组24 例，男性7 例，女性17 例，年龄（43.1±3.7）岁，病程（5.1±1.7）年，对照组24 例，其中男性11 例，女性13 例，年龄（44.3±4.1）岁，病程（4.9±1.9）年，两组患者均为确诊的类风湿关节炎患者，且入院时DAS28 评分均为高度患者，该研究经与患者沟通得到患者知情同意，且通过该院伦理委员会审批。

1.2 方法

所有患者均接受益赛普（国药准字S20050058 ） 50 mg 皮下注射，1 次/周，同时口服甲氨蝶呤片（国药准字h19983205）10 mg 1 次/周，观察组在开始时给予沙利度胺（国药准字H32026129）口服，从小剂量（50 mg/d）开始，依患者耐受程度缓慢加量，直至150 mg/d。每月门诊复查1 次，随访内容包括：关节肿胀数、关节压痛数疼痛、疲劳程度模拟评分（VAS)和红细胞沉降率（ESR)，根据这4 个数据计算得出类风湿关节炎疾病活动性评分（DAS28），同时检测类风湿因子(RF)的水平，6 个月后检查复发情况。

1.3 疗效评价标准

复发：6 个月后复查时DAS28 评分与益赛普治疗时所达到的DAS28 最低值相比增加2 分或以上，或达到治疗前DAS28 分值的80%[3]。

1.4 统计方法

采用SPSS17.0 统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差形式（±s）表示，两组关节疼痛数、肿胀数、VAS、CRP、ESR 及RF比较使用t 检验，计数资料复发情况比较使用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者DAS28 评分比较

观察组DAS28 评分明显优于对照组，比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表2 两组患者治疗后各指标变化比较（±s）

表2 两组患者治疗后各指标变化比较（±s）

注：观察组（n＝1）；对照组（n＝2）。

关节肿胀数（个）关节压痛数（个）VAS（分）ESR（mm/h）RF（IU/mL）观察项目16.1±5.9 16.2±5.7 19.7±7.3 19.5±7.1 7.6±3.1 7.9±3.2 53.5±22.9 54.1±22.7 60.2±15.2 61.1±15.0治疗前12.1±3.2 13.4±4.4 17.3±5.9 18.1±6.2 5.7±2.3 6.1±2.7 38.5±19.0 44.6±20.1 55.3±14.2 57.8±14.9治疗1 个月10.3±2.7 12.1±2.5 13.3±3.7 15.9±4.2 4.5±2.1 5.5±2.5 29.1±15.9 39.6±17.9 47.9±10.7 52.1±13.6治疗2 个月7.5±2.1 9.2±2.7 9.2±2.4 12.3±3.3 3.4±1.3 4.7±2.3 20.2±11.7 31.7±15.5 41.7±7.6 50.5±11.6治疗3 个月4.1±1.1 7.9±2.8 6.5±2.0 10.5±2.9 3.1±1.1 3.9±2.0 17.6±9.1 27.5±13.1 35.8±6.1 49.1±9.9治疗4 个月2.1±1.0 5.4±2.3 3.7±1.9 7.2±2.7 2.4±0.7 3.3±1.7 15.4±7.9 24.1±11.1 32.7±6.9 47.2±7.9 1.9±0.7 3.2±1.7 2.4±1.1 4.3±1.5 1.7±0.3 2.9±1.5 13.9±6.7 20.5±9.4 30.1±5.5 44.3±7.2治疗5 个月 治疗6 个月

表1 两组患者DAS28 评分比较

2.2 两组患者治疗后各指标变化比较

观察组关节疼痛数、肿胀数、VAS、CRP、ESR 及RF 降低程度均明显优于对照组，比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组患者6 个月后复发比较

6 个月后，观察组复发2（8.3%）例，对照组复发4（16.7%）例，两组患者复发情况比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

类风湿关节炎为一种特殊类型的自身免疫性疾病，其基本病理特征为慢性滑膜炎和血管翳形成，发展至后期还会有软骨的溶解[4]。目前临床治疗方面主要以消除炎症，减轻晨僵、关节肿胀和抑制血管翳形成，减少骨关节的破坏为主，所以多使用甲氨蝶呤和益赛普联合应用进行治疗[5]。甲氨蝶呤是体液免疫抑制药物药物，能抑制二氢叶酸还原酶，使得嘌呤合成受阻[6]。从而减少胸腺嘧啶的合成，减少中性粒细胞合成炎症因子，从而消除炎症反应[7]。有研究显示，益赛普可以竞争性的与血中TNF-α 结合，而TNF-α 是公认的在类风湿关节炎中的一个重要炎性介质[8]。其参与的多种炎性反应可以直接对骨质进行破坏，益赛普阻止其与细胞膜表面TNF 受体结合，减轻炎症反应，经过12 个月的治疗后观察组ESR 降低为 （30±11）mm/h，远远强于对照组的（80±24）mm/h[9]。甲氨蝶呤和益赛普联合应用可以从根本上减轻类风湿关节炎患者症状，但是有研究显示，其起效较慢，降低血液内炎症因子作用较弱[10]。沙利度胺属于谷氨酸衍生物，饶咏梅等学者[7]的研究表明，沙利度胺可以直接引起外周血单核细胞凋亡，从而减少TNF-α 等炎症因子的释放，同时其可以提高T 细胞和自然杀伤细胞的数量，增加细胞免疫的作用[11]。沙利度胺还可以抑制血管翳的形成，主要通过抑制对碱性成纤维细胞因子(bFGF)、胰岛素样生长因子-1 和FGF- 2 的表达来实现[12]。在我们的研究中发现，使用了沙利度胺的观察组的患者的DAS28 评分于第1 个月复查是即开始降低，于用药后3 个月出现明显降低，且降低程度始终高于仅使用甲氨蝶呤和益赛普的对照组，说明加用沙利度胺可以有效提高甲氨蝶呤和益赛普的疗效。在减轻症状方面，观察组在用药后4 个月疼痛或肿胀的关节数明显减少，有部分患者全身仅3 个左右关节疼痛，且两组患者关节疼痛数、 肿胀数、VAS、CRP、ESR 及RF 降低程度均明显优于对照组，说明沙利度胺杀灭外周血单核细胞的作用在类风湿关节炎中能有效降低血液中炎症因子浓度，并减轻患者症状。6 个月后，观察组复发2（8.3%）例，对照组复发4（16.7%）例，两组患者复发情况比较差异有统计学意义(P＜0.05)，加用了沙利度胺的观察组复发例数明显少于对照组。

综上所述，沙利度胺与甲氨喋呤及益赛普联合应用治疗类风湿关节炎的疗效好，可以明显改善患者关节肿胀、疼痛等临床症状，并降低血液内炎症因子含量，复发情况少，值得在临床上予以推广。

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