身体运动改善认知能力下降的分子生物学机制①

丁腊生

(南京炮兵学院牵引火炮系军事基础教研室 江苏南京 211132)

对所有哺乳动物而言,中枢神经系统功能的复杂性主要体现为在不同条件下产生的精确应答,包括从简单的睫毛运动到极为复杂的人类语言。所有这些肌体运动的目的都是为了能够获得更好的生存条件。就人类而言,竞争不仅仅只意味着对事物的获得和占有,也是指个体通过多种复杂精确的行为应答反映以便更好的适应复杂社会条件下生存。在这个过程中,个体的认知功能就起到了重要的作用。

过去的20年里大量的流行病学和实验研究证实,身体活动可以作为老年认知功能下降最初的预防手段。具有代表性的流行病学研究一贯地认为老年认知活动和身体活动存在正相关[1]。然而,也有一些学者没有观察到身体活动与大脑认知功能的这些关系。最近,hamer和chida通过分析近期的研究成果,包括在对163797名患者的基础上筛选的3219例随访的研究后。随后得出身体活动与患老年痴呆的风险呈负相关。从近几年的临床和同期性研究可以发现,身体活动可以有效预防老年认知功能的减退。通过文献资料查阅身体活动对认知功能的积极作用还是比较可信的,并且一些数据分析已经得出这样的结论。Colcombe和kramer通过对有氧训练组和对照组的对比实验发现,有氧运动练习对认知功能产生积极的影响,最近的大量研究也证明这个实验结果。

本文就身体活动对认知功能影响方面的研究进行综述。同时讨论了外周环境对神经系统的影响以及中枢神经系统与外周神经系统的生物学关系。还就身体活动对认知功能产生影响的生物学机制进行综述。并讨论了未来研究的方向和热点。

1 环境对中枢神经系统影响的研究

很多关于环境和中枢神经的实验研究是基于所谓的丰富环境条件下的。丰富环境是指包含了多种运动情境的实验环境,通常需要身体活动的增加。尽管很难区别身体活动的本质以及与认知刺激的关系,许多学者认为这两种条件对中枢神经的影响是一致的[2]。行为干预诸如把动物置于丰富环境或者允许它们自主锻炼揭示了认知刺激和身体活动对中枢神经结构和功能的影响是不同的。较为经典的Van Praag实验证实,丰富环境可以导致神经发生的增加,单独的跑轮运动也可以提高神经再生的发生。随后的研究也进一步证实,丰富环境和身体活动对中枢神经的影响是有区别的;身体活动通过前体细胞的增值诱导神经的发生,丰富环境促进突触的发生。而且,从分子水平来看,这两种实验的结果也有很大区别,丰富环境增加了成熟神经元突触小泡蛋白和突出后蛋白(psd-95)的表达,身体活动后控制突触可塑性表达的一些重要的基因表达上升。而且,身体活动与齿状回(LTP)增加和海马区有关学习和记忆能力提高有很大的相关。

2 骨骼肌和中枢神经的分子耦合

中枢神经和其外周神经相互功能关系被看作是单向的信息流动用以调节控制肌肉的功能,并最终实现肌肉收缩。考虑到运动在生物体适应环境过程中所扮演的重要角色,信息向上逆流到达中枢神经的假设似乎被人所认可,有可能起到反馈功能[3]。这个观点被很多研究者所认同,包括随着跑速的增加大鼠海马CA1区椎体细胞和中间神经元放电频率随之增加。

目前,我们对中枢神经系统和外周神经系统的信号通路的分子机制认识还不是很清楚。资料显示,身体活动与能量平衡对神经的功能起到重要作用。大脑对急性身体活动的代谢反应不仅仅是肌肉的运动、敏感性和心血管的自律性控制。相反,McCloskey研究发现,长期自主跑轮运动后氧化能力增加仅仅发生在运动皮层的纹状体及边缘系统,而不是在大鼠的海马区域。大强度训练时乳酸在骨骼肌中的大量堆积提示其作为细胞能量载体来回往返于脑内。运动增加骨骼肌丙酮酸脱氢酶的转录,限制了骨骼肌对葡萄糖的利用以保证大脑对能量代谢需求的增加。而且,有证据表明身体活动对神经功能的影响是间接或独立的能量代谢[4]。身体锻炼显著增加海马UCP2的水平,UCP2作为线粒体蛋白可以从ATP复合物中分解氧化底物。Vaynman提出UCP2存在于突触前膜和后膜可以使神经元线粒体限制氧化应激,增加ATP水平和调节钙离子水平。这种调节随后通过囊泡释放蛋白,例如突触蛋白1和信号转导分子(cAMP激酶)分别影响囊泡的释放[5]。这些结果表明,体育锻炼主要是通过能量代谢途径调节突触可塑性的基物对学习和记忆产生影响。最终,UCP2可以作为神经营养因子的能量代谢机制,比如,脑源性神经营养因子(BDNF)。事实上,UCP2调节BDNF的合成及其下游的效应分子(CREB和CAMK-II)。

3 运动的神经生物学基础

身体活动有益于认知功能改善的生物学机制仍然存在争议。已经证实身体活动通过不同的分子机制影响血管的生成、神经再生和突触发生[6]。

3.1 运动与血管再生

大脑的血管系统贯穿生命始终并有高度的可塑性。任何增加大脑血管的再生导致增加大脑血流都有可能有效的延缓和减轻老年认知功能的下降。大量的实验表明身体活动可以诱导血管的再生。越来越多的证据表明,改善大脑血供情况可改善机体行为能力。例如,对人和啮齿类动物给与红细胞生成素可以改善其认知能力。大量的人和动物实验证实,短暂增加脑血流量可以提高运动表现水平。除此之外,随后对啮齿类和灵长类动物实验表明,体能训练不仅增加运动皮层的血管再生,在大脑的其他区域血管的再生更加明显。Churchill假设认为,血管再生可以发生在大脑的任何区域,只要该区域被激活并且没有足够的血管满足长期神经活性所需的氧份的增加。Black通过对比有氧适应训练和动作技能学习发现这两种不同的运动方式分别对大脑的脉管系统和突触的连通性产生影响作用。

3.2 运动与神经再生

大部分成人脑区,神经再生发生在一些特定的区域,例如,亚粒状区域、海马DG的颗粒细胞层侧脑室管膜下层,为应对中风、癫痫以及损伤等大脑缺血情况。对神经再生的研究主要集中于外部刺激对神经增值的调节和新生神经元的存活率的研究。包括激素、生长因子、药物和神经递质等化学物质影响海马的神经再生。身体活动和丰富环境同样也影响神经发生,动物实验证实,运动诱导的海马细胞增值和细胞的存活发生在不同的身体发展阶段,包括幼儿期、青少年期、中年期和老年期。

4 运动改善认知能力下降的分子机制

4.1 脑源性神经营养因子

近年来,很多研究主要集中于身体活动对认知功能影响的分子机制。脑源性神经营养因子(BDNF)被认为是一个重要的影响因子。BDNF在成年和未成年大脑中参与神经可塑性、神经保护、增长和分化,注射BDNF可以增加海马细胞增值,阻止BDNF可以减少细胞增值。除去BDNF传统的营养功能之外,BDNF还是控制神经递质释放和突触可塑性变化的主要调节物。BDNF可以调节神经递质,比如,多巴胺和胆碱能系统,对运动诱导的神经递质传递起到重要的作用。大量实验证实,BDNF对LTP具有重要作用。例如,BDNF基因缺失或抑制损伤LTP。Ma研究证实,阻止内源性BDNF减少LTP含量。而且,补充外源性BDNF可以改善因LTP导致的海马功能的缺失。学习增加BDNF的基因表达提示BDNF基因表达的机制可能改善大脑学习状况。.

Neeper通过观察身体活动对大脑BDNF产生的影响。研究发现,运动对BDNF mRNA表达的影响不仅发生在与运动系统有关的区域还发生在与认知功能有联系的海马和尾侧皮层区。自主运动啮齿动物增加海马、小脑和前额叶BDNF蛋白含量和mRNA表达水平。阻断BDNF和其受体结合可以阻止运动带来的影响。海马中其他营养因子NGF和FGF-2也对运动产生了应答,但是这些营养因子只是瞬间上调而且没有BDNF显著,提示,BDNF是大脑对长时间运动效应的最佳调节者。

4.2 胰岛素生长因子-1

体育锻炼促进海马神经发生有可能是通过刺激机体产生IGF-1而实现的,Trejo研究发现,阻止IGF-1进入大脑可以抑制运动导致的DG神经元增值。外周IGF-1参与对运动引起的神经保护,因为中枢神经受伤前关注外源性IGF-1抑制抗体降低其保护作用。

IGF-1对运动导致的大脑血管再生至关重要。有资料显示,注射IGF-1可以刺激血管的再生。VEGF作为重要的分子物质对血管的生长至关重要,IGF-1有可能通过VEGF的合成间接的诱导新的血管生成。Lopez研究发现,IGF-1完全阻止了VEGF的分泌,同时导致新生毛细血管的显著减少。此外,有研究显示有氧运动导致IGF-1和VEGF表达上调,IGF-1和VEGF的上调导致幼年和老年新生血管的形成。最后,IGF-1可能作为BDNF的上游调节物通过改变BDNF的基因表达调节BDNF的作用。事实上,外源性IGF-1降低大脑BDNF mRNA的表达。

4.3 神经递质

运动同样对神经递质系统产生影响,运动导致大鼠大脑5-羟色胺水平持续升高。长期的跑轮运动导致5-羟色胺的基础水平增高,减轻5-羟色胺神经元中压力所致的c-Fos应激反应,增加背根神经节5HT1A水平并抑制自身受体mRNA的的表达。而且,有报道称5-羟色胺补充可以增加神经元的增值,5-羟色胺的消耗减少了神经元的增值。

不少研究结果表明,运动可以通过增加纹状体多巴胺受体的密度扭转因年龄增长导致的认知功能下降。通过观察跑台训练导致的帕金森大鼠纹状体多巴胺耗尽表明,运动可能是降低帕金森病发病率的潜在干预手段。运动训练导致成人年大鼠海马乙酰胆碱水平和毒蕈碱受体密度增加,随着身体活动对乙酰胆碱的直接作用,大量的证据表明乙酰胆碱介导了海马BDNF的基因表达。

5 结论

越来越多的动物和人类的研究表明身体活动强烈影响大脑功能,包括认知,学习、记忆以及病理性特征,比如由年龄增加引起的认知能力下降。近年来,身体活动促进大脑健康的生物学机制越来越多的被人们所认识。然而,很多关键的问题有待澄清。从实际角度来看,我们并不知道何种程度何种性质的身体活动能够维持这种益处。我们也不清楚身体活动和其他生活方式之间的重叠作用。最后,有关身体活动减少神经退行性变的数据仍有不足。

目前的挑战在于很难了解身体活动对大脑功能(学习、记忆和认知)影响的分子机制、细胞机制及相互关系,以及对大脑认知功能产生影响的不同方式。为达到以上目标,应改变对单一机制的研究,而是综合考虑多层次的复杂的影响机制和不同的系统。研究神经、心血管、内分泌等系统以及分子和细胞的机制。运动可以有效缓解(心血管、糖尿病、高血压)的产生,但是对大脑的功能是否有直接的效果还有待进一步研究。如果以上假设成立并通过共同的研究,可以为预防认知功能下降的药物研发提供较大的帮助。而且,很多分子机制参与了身体活动对神经因子的调节作用,也有不少研究者提出相反的看法,身体活动和环境刺激对大脑功能影响的机制是一样的。将来,将会从运动对和遗传多态性之间的关系进行研究。总之,尽管很多方面还需要细致深入的研究,但是身体活动可能是保持大脑健康最简单便捷的手段。

[1]孙剑,陈平.有氧运动综合干预对肥胖青少年认知能力的影响研究[J].武汉体育学院学报,2013(1):95-100.

[2]张振铎,罗祖明.丰富环境对急性脑梗死大鼠感觉运动功能的影响[J].脑与神经疾病杂志,2009(6):458-461.

[3]陆阿明,陆爱云,夏春林.急性力竭运动对中枢神经系统细胞凋亡的影响[J].体育与科学,2007(2):62-65.

[4]李红玲,刘春辉,葛艳萍,等.运动训练对脑出血大鼠神经功能恢复的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2006,(10):649-652.

[5]张涛,张传芳,金锋,等.体能相关基因研究的新进展[J].遗传,2004(2):219-226.

[6]王广虎,冉学东.体育运动的生物学基础[J].成都体育学院学报,1995(1):13-17.