唐 帅,徐仲煌,杨 宏,任立英,钱文伟,翁习生,黄宇光*
(1.北京协和医院 麻醉科, 北京 100730;2.淮北市人民医院 麻醉科,安徽 淮北 235000;3.北京协和医院 麻醉科 急性疼痛服务小组(APS),北京 100730;4.北京协和医院 骨科,北京 100730)
乌司他丁对双侧全膝关节置换术后患者炎性反应和急慢性疼痛的影响
唐 帅1,徐仲煌1,杨 宏2,任立英3,钱文伟4,翁习生4,黄宇光1*
(1.北京协和医院 麻醉科, 北京 100730;2.淮北市人民医院 麻醉科,安徽 淮北 235000;3.北京协和医院 麻醉科 急性疼痛服务小组(APS),北京 100730;4.北京协和医院 骨科,北京 100730)
目的观察乌司他丁对充气式止血带下接受双侧全膝关节置换术(TKA)的患者的围术期炎性反应、术后急性疼痛和慢性疼痛、以及膝关节功能康复速度的影响。方法在大腿止血带下接受双侧TKA的患者40例,随机分为对照组(C组)和试验组(U组),U组静脉给予乌司他丁。所有患者全身麻醉、术后镇痛和功能康复方案均相同。在不同时间点用酶联免疫吸附(ELISA)法测定IL-6、TNF-α和IL-10浓度,观察静息和活动时VAS疼痛的评分,阿片类药消耗量,膝关节主动屈膝角度和持续被动运动角度及步行30 m所需时间。结果两组患者的一般情况没有差异。U组的部分时间点的炎性因子水平低于C组(Plt;0.05)。U组术后4 h的静息疼痛评分和舒芬太尼用量显著低于C组(Plt;0.05)。术后各时间点的功能康复指标均无差异。结论乌司他丁可以减轻围术期炎性反应,降低术后早期的静息疼痛评分,减少阿片类药物用量。
全膝关节置换术;乌司他丁;炎性反应;术后急性疼痛;功能康复
全膝关节置换术中应用充气式止血带可以为术者提供无血术野,创造无血的创面,有利于骨水泥和骨面密切地结合,但止血带同时也会造成肢体缺血再灌注损伤。如何减轻缺血再灌注损伤一直是研究关注的热点[1]。
双侧全膝关节置换术后疼痛属于急性重度疼痛,其发生机制主要为伤害感受性疼痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛,止血带所致缺血再灌注损伤是加重炎性疼痛的因素之一。
乌司他丁是从人尿液中分离纯化而成的广谱胰蛋白酶抑制剂。其药理机制是抑制溶酶体酶等多种水解酶的过度释放,清除氧自由基,改善组织灌注及微循环。目前尚无乌司他丁对膝关节置换术后急慢性疼痛的影响的文献。本研究拟将乌司他丁应用到在充气式止血带下接受双侧全膝关节置换术的患者,观察其对围术期炎性反应、术后急性疼痛和慢性疼痛、以及膝关节功能康复速度的影响。
1.1 患者纳入、分组和盲法
经北京协和医院伦理委员会审查并批准后,于2011年10月至2012年4月间纳入在北京协和医院接受择期全身麻醉下双侧TKA的患者40例,入选标准为:美国麻醉医师协会(american society of anesthesiology, ASA) 分级I~II级,年龄18~80岁,体质量40~70 kg,术中应用止血带时间60~100 min,患者签署知情同意书。排除标准为:对乌司他丁过敏,严重肝肾功能障碍,术前膝关节静息VAS疼痛评分大于3分,术前服用抗炎药、抗氧化剂和维生素,患者拒绝。采用Excel生成的随机表将患者分为对照组和实验组,每组20例。手术前1天由麻醉医生按照纳入标准和排除标准挑选病例。专门由1位研究者管理随机号并负责配制药物。实验组(U组)在第1条止血带充气之前10 min、第1条止血带放气之前10 min、第2条止血带放气之前10 min分别静脉滴注乌司他丁5 000 U/kg,对照组(C组)在相同时间分别给予等量0.9%氯化钠注射液。分别在患者入手术室(T1)、第1条止血带放气后10 min(T2a)、第2条止血带放气后10 min(T2b)、术后 4 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)抽取上肢外周静脉血,通过酶联免疫吸附(ELISA)法检测炎性细胞因子IL-6、TNF-α和IL-10。患者、外科医生和参与麻醉管理及随访的医生均不知情,待全部病例的临床数据收集完毕和实验室结果回报后统一揭盲。
1.2 监测炎性指标
用酶联免疫吸附(ELISA)法检测炎性细胞因子IL-6、TNF-α和IL-10。检测步骤按照试剂盒的说明进行。药品试剂来源 乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司),ELISA试剂盒(Rapidbio公司)。
1.3 麻醉与镇痛方案
患者入室后首先在前臂建立20G外周静脉通路。输注乳酸钠林格注射液(天津百特医疗用品有限公司)直至术后。麻醉全程实施标准导联持续心电图,无创血压和脉搏血氧饱和度监护。
患者采用气管内插管全身麻醉。给予咪达唑仑20 μg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg、地塞米松5 mg和格拉司琼3 mg,随后以丙泊酚2 mg/kg和罗库溴铵0.6 mg/kg进行诱导插管,随即以七氟醚氧气和笑气吸入维持麻醉,手术中根据需要追加舒芬太尼维持镇痛,手术结束时再次给予格拉司琼3 mg。手术全程维持动脉血压不低于术前的70%。麻醉成功后消毒铺无菌单,为患肢驱血,在大腿上段放置充气止血带,充气压力250 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)。
术后患者应用静脉舒芬太尼自控镇痛泵,背景量舒芬太尼2 μg/h,患者自控单次剂量2 μg,锁定时间15 min,4 h限制量32 μg。于术后第2天停止背景输注,仅维持患者自控单次剂量。从术后第1天开始给予帕瑞昔布40 mg,Q12 h。
患者从术后第1天开始进行双侧下肢CPM锻炼,在患者可以忍受的疼痛范围内逐渐增加角度。鼓励患者早期下床持辅助器材行走。
1.4 疼痛指标的检测
在术前1天询问患者既往疼痛评分,方法为视觉模拟评分法(visual analog scale, VAS)。分别在术后4h、术后第1天(postoperative day 1, POD1)、术后第2天(POD2)、术后第3天(POD3)和术后第7天(POD7)到病房面对面与患者交谈,收集静息VAS评分、活动VAS评分和累计舒芬太尼消耗量。在术后第3个月(postoperative month 3, POM3)电话随访患者,了解其术后生活质量,并收集静息VAS评分和活动VAS评分。
1.5 功能康复指标的检测
在术前1天计算患者膝关节HSS评分,并测量双侧主动屈膝角度(active range of motion, AROM)、步行30 m所需时间。手术后定期随访,测量POD1、POD2和POD3的AROM和持续被动运动角度(continuous passive motion, CPM),在第7天和第3个月测量主动屈膝角度和步行30 m所需时间。如患者已出院则采取电话随访的方式完成。
1.6 药物不良反应
输注乌司他丁过程中密切监护患者的生命体征,观察气道压的变化,观察皮肤有无皮疹发生。
1.7 统计学分析
2.1 一般情况
共纳入40例患者,全部完成实验。U组和C组患者男女性别比例、平均年龄、身高、体质量、术中止血带时间等方面均无差异。两组均未发现应用乌司他丁后的过敏等不良反应。
2.2 炎性因子
U组在T2B、T3、T4和T5的IL-6水平显著低于C组(Plt;0.05)。C组的T2B、T3、T4和T5的IL-6水平显著高于T1(Plt;0.05),U组的T3、T4和T5的IL-6水平显著高于T1(Plt;0.05)(表1)。U组T4的TNF-α水平显著低于C组(Plt;0.05)。C组的T4的TNF-α水平显著高于T1(Plt;0.05)(表2)。U组T4的IL-10水平显著高于C组(Plt;0.05)。C组的T4和T5的IL-10水平显著高于术前基础值(Plt;0.05),U组的T3、T4、T5的IL-10水平显著高于术前基础值(Plt;0.05)(表3)。
2.3 术后急性和慢性疼痛
U组术后4h的静息疼痛评分和舒芬太尼用量显著低于C组(Plt;0.05)。其余时间点的疼痛评分和舒芬消耗量均无差异(表4,5)。
2.4 功能康复
两组术前及术后各时间点的功能康复指标均无差异(表6)。
表1 围术期血浆IL-6Table 1 Perioperative plasma IL-6(±s,ng/L,n=20)
*Plt;0.05 compared with control;#Plt;0.05 compared with T1.
表2 围术期血浆TNF-αTable 2 Perioperative plasma TNF-α(±s,ng/L,n=20)
*Plt;0.05 compared with control;#Plt;0.05 compared with T1.
表3 围术期血浆IL-10Table 3 Perioperative plasma IL-10(±s,ng/L,n=20)
*Plt;0.05 compared with control;#Plt;0.05 compared with T1.
表4 围术期静息和活动疼痛VAS评分Table 4 Perioperative VAS at rest and motion
*Plt;0.05 compared with control.
表5 围术期镇痛药(舒芬太尼)消耗量Table 5 Perioperative opioid (sufentanil) consumption(±s,ug, n=20)
*Plt;0.05 compared with control.
表6 围术期功能康复指标:主动屈膝角度(AROM)(度),持续被动运动角度(CPM)(度),步行30 m所需时间(秒)Table 6 Perioperative indicator for rehabilitation: the range of active knee flexion and continuous passive motion, and the time of walking 30 meters(±s,n=20)
本研究表明膝关节置换术后的炎性指标明显升高,这与既往的研究结果是一致的[2-3]。抑制炎性反应的方式不仅是降低某些炎性因子的水平,也可以表现为推迟炎性因子的高峰出现时间。这种“峰值后移”的现象也曾被报道过[4],本研究得出了相似的结果。乌司他丁能够从程度上抑制并从时效上推迟术后炎性因子的释放,从程度上增强并从时效上加速抗炎因子的表达,从而减轻术后全身炎性反应,减轻双下肢缺血再灌注损伤对机体造成的影响。
本研究结果说明乌司他丁可以减轻术后早期疼痛,减少阿片用量,但对术后远期疼痛没有显著影响。乌司他丁通过抑制溶酶体酶等多种水解酶的过度释放、清除氧自由基、及改善组织灌注和微循环等多种作用,达到控制全身炎性反应的作用,并可以减轻缺血再灌注损伤,对组织器官起到保护作用。
本研究未发现乌司他丁对TKA后的膝关节功能康复有显著影响。影响术后功能康复的因素很多,术前患者教育、营养状况、镇痛效果、康复方案、切口包扎方式、手术方式等都会影响功能康复[5]。本研究仅从改善炎性反应方面入手,尚不足以影响术后功能康复。既往的研究说明,术后疼痛是术后膝关节功能康复速度的主要决定因素[2]。因为两组的术后24 h以后的疼痛评分没有显著差异,所以康复指标没有显著差异。减轻术后疼痛可以加快术后早期的膝关节功能康复,但对远期的康复却影响不大。连续股神经阻滞镇痛可以改善TKA后早期的患者关节功能转归,但不影响术后3个月时的功能转归[6]。
患膝关节炎和退行性病变的患者日渐增多,TKA是治疗的主要有效手段。为了使更多的患者获益,值得开展临床试验对如何减轻围术期炎性反应,控制术后疼痛和改善功能康复进行研究。本研究在手术当日使用乌司他丁并观察到术后4h疼痛评分降低,未来的研究可以尝试术后持续使用乌司他丁并观察其对转归的影响。
[1] Mas E, Barden AE, Corcoran TB,etal. Effects of spinal or general anesthesia on F2-isoprostanes and isofurans during ischemia/reperfusion of the leg in patients undergoing knee replacement surgery [J]. Free Radic Biol Med,2011,50:1171-1176.
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[3] 唐帅,徐仲煌,黄宇光,等.连续股神经阻滞和静脉患者自控镇痛在全膝关节置换术围手术期影响的比较[J].中国医学科学院学报,2010,32:574-578.
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The effect of ulinastatin on patients’ inflammatory response, acute and chronic pain after bilateral total knee arthroplasty
TANG Shuai1, XU Zhong-huang1, YANG Hong2, REN Li-ying3, QIAN Wen-wei4,WENG Xi-sheng4, HUANG Yu-guang1*
(1. Dept. of Anesthesiology, PUMC Hospital, Beijing 100730; 2.Dept. of Anesthesiology, the People’s Hospital of Huaibei City,Huaibei 235000;3.APS, Dept. of Anesthesiology, PUMC Hospital, Beijing 100730; 4.Dept. of Orthopedic Surgery, PUMC Hospital, Beijing 100730, China)
ObjectiveTo investigate the effect of ulinastatin (Urinary Trypsin Inhibitor, UTI) on patients’ perioperative inflammatory response, postoperative acute and chronic pain, and the rehabilitation of knee joint after bilateral total knee arthroplasty (TKA) under pneumatic tourniquet.Methods40 patients scheduled for bilateral TKA under thigh tourniquet, were enrolled and randomly assigned to trial group (U group) and control group (C group). U group
intravenous ulinastatin and C group received saline at identical time points. All patients received the same general anesthesia, postoperative analgesia and rehabilitation protocols. The plasma concentration of inflammatory cytokines, such as IL-6, TNF-α, and IL-10, were recorded at different time points. The patient’s VAS at rest and activity, the opioid consumption, the range of active knee flexion and continuous passive motion, and the time of walking 30 meters were observed and compared.ResultsNo significant difference was found between two groups regarding the demographic data. The inflammatory response of U group was lower than that of C group. The VAS at rest and activity and sufentanil consumption at 4 hours after the surgery of U group were significantly lower than C group. No statistically significant difference was found in postoperative functional rehabilitation parameters at all time points.ConclusionsUlinastatin can alleviate perioperative inflammatory response, decrease early postoperative resting pain scores and reduce opioid consumption.
total knee arthroplasty; ulinastatin; inflammatory response; postoperative acute pain; rehabilitation
2013-09-04
2013-12-23
天普研究基金(01201013)
*通信作者(correspondingauthor): garybeijing@163.com
1001-6325(2014)04-0514-05
研究论文
R 614.2
A