老年患者术后认知功能改变与全麻术中丙泊酚剂量的关系

甄宇，王敏，槐庆元，董鹏，田鸣，李树人

术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction,POCD)，是老年人术后易出现的中枢神经系统并发症，常表现为精神错乱、焦虑、人格改变、记忆受损，及社交能力、认知能力和技巧的变化[1]。老年患者POCD的发病机制与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)相关[2]。AD好发于老年人，AD患者也随着老年人口的增加而增加，而这些存在AD基础的老年患者，在手术后就更易发生POCD甚至AD加重[3]。如何为这些老年患者以及AD患者提供更加安全、合理的麻醉是麻醉医生面临的新问题。

本课题通过随机双盲对照分组，采用国际权威机构——国际POCD研究协作组(International Study of Post Operative Cognitive Dysfunction,ISPOCD)推荐的测验组合测评表评价患者术前术后认知功能状态[4]，研究全麻后老年患者认知功能改变与丙泊酚的不同剂量之间的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2011年9月～2012年9月经北京友谊医院伦理委员会审核批准，选取本院96例美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级、年龄60～79岁的患者，拟行胸内手术(术前诊断为肺、食道、纵隔肿物早期)，术中均采用双腔气管插管，单肺通气，预计手术时间3～4 h。

纳入标准：①简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)≥23分；②无神经系统和精神疾病；③近1年无麻醉和手术史；④无酒精和药物成瘾史；⑤无明确的脑血管病史；⑥无高血压、糖尿病史，或高血压糖尿病史5年以下，且规律用药，血压血糖控制良好(收缩压≤160 mmHg,舒张压≤95 mmHg，空腹血糖≤7.0 mmol/L)；⑦无言语和视听方面严重障碍。

排除标准：①术后失访；②术中最低平均动脉压(MAP)＜60 mmHg或血压饱和度(SpO2)＜90%；③术中出血量大于1000 ml；④术前术后出现严重抑郁情绪；⑤并发肺部感染、肺栓塞、脑梗死等。

本研究采用随机数字表法进行随机分组。首先将所有患者编号1～96；然后在随机数字表中任意行任意列顺序抄写96个随机数字，与患者编号对应；接下来，将随机数字按照大小编写秩次，秩次1～48为高脑电双频谱指数(bispectral index,BIS)值组(HIBIS组，BIS 50～60，丙泊酚低剂量组)，秩次49～96为低BIS值组(LOBIS组，BIS30～40，丙泊酚高剂量组)。

1.2 方法

1.2.1 监测与准备 入室后开放静脉，行心电、脉氧、BIS监护(Aspect A-VISTA,Aspect Medical Systems Inc.,Natick,MA)。T8-9硬膜外穿刺置管3.5 cm，给予1%利多卡因5 ml试验剂量观察硬膜外置管效果，术中直到停止丙泊酚静脉输注以前不给予硬膜外药物。桡动脉穿刺置管后持续血压监测。术后均采用患者自控镇痛(patient control analgesia,PCA)硬膜外镇痛，芬太尼0.2 mg+利多卡因1200 mg，总量240 ml，6 ml/PCA，间隔30 min，限量12 ml/h。

1.2.2 麻醉方案 麻醉诱导：顺序给予咪唑安定0.03 mg/kg，芬太尼2～4μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，罗库溴氨0.8～1.0 mg/kg。当BIS达40～60时行气管插管。麻醉维持：持续静脉注射瑞芬太尼0.2μg/kg·min和靶控输注丙泊酚。根据两组BIS不同规定范围调整丙泊酚血浆浓度，保持两组BIS在规定的范围。根据肌松监测间断静注罗库溴胺0.15 mg/kg。

手术结束前根据靶控输注泵计算时间停用丙泊酚，使皮肤缝合时血浆靶浓度降至1.0μg/ml。停止靶控输注丙泊酚后，给予硬膜外注射1%利多卡因5 ml。肌层缝合后停用瑞芬太尼，注射新斯的明1 mg和阿托品0.5 mg拮抗残余肌松。当患者能够对声音指令做出反应，自主呼吸频率超过12次/min，潮气量超过5 ml/kg，呼气末二氧化碳分压(end tidal CO2pressure,EtCO2)＜45 mmHg后拔除气管导管。

术后3 d内对患者进行访视，观察PCA硬膜外镇痛泵使用情况及有无出现严重心脑并发症。

1.3 神经心理学测试

由不参与麻醉分组的人员对所有纳入患者于术前1 d和术后7 d进行神经心理学测试。记录患者术前术后完成各项测试的得分或者用时，并计算术前术后得分或者用时的差值(术前-术后)。

1.3.1 MMSE 这是目前最具影响的认知缺损筛选工具之一。＜23分患者可判断为认知功能缺损而不能入组。

1.3.2 Hopkins言语学习测试-修正法(HVLT-R) 术前术后各采用一组词语进行评估。本测试通过对受试者词语记忆能力的测试，主要用来评估近期记忆能力。

1.3.3 简要视觉空间记忆测试-修正法(BVMT-R) 术前术后各采用一组图形进行评估。本测试通过对受试者图形记忆能力的测试，评估在视觉空间方面的近期记忆能力。

1.3.4 数字连线测试 包括A型和B型。A型主要反映右侧大脑半球功能，即较为原始的知觉运动速率，而B型主要反映左侧大脑半球功能，除了包含知觉运动速率以外，还包括概念和注意转换的效应。本测试主要用于对受试者视觉空间和定向能力的评估。

1.3.5 线段方位识别测试 采用PAR(Psychological Assessment Resources,Inc.)提供的模具对受试者进行测试。术前术后评估各采用平行的10组图例。本项测试主要评估受试者视觉空间的分析判断能力。

1.3.6 数字记忆广度测试 为韦氏成人智力量表的一部分。包括数字顺序背诵和倒序背诵。术后评估采用平行的另外一组数字串。本测试主要用于对受试者注意力和记忆力的评估。

1.3.7 数字-符号模式测试 主要用于对受试者工作学习及执行能力的评估。

1.3.8 词语延迟记忆(HVLT-R Delayed Recall Test) 主要用于对受试者延迟记忆能力的评估。

1.3.9 词语干扰(HVLT-R Recognition Discrimination Index) 主要用于对受试者进行延迟记忆能力的评估。

1.3.10 图形延迟记忆 主要是对受试者延迟记忆能力的评估。

1.3.11 图形干扰 主要用来对受试者延迟记忆能力进行评估。

1.3.12 语言流畅测试(Verbal Fluency Test,VFT) 本测试用来评估受试者语义记忆贮存功能，语言流畅、归类及组织能力。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0进行统计分析。计量资料符合正态分布，采用独立样本t检验进行统计分析；不符合正态分布，采用秩和检验(Mann-WhitneyU-test)。计数资料采用χ2检验(Pearson chi-square test)。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者一般情况

其中4例因术后不愿合作(HIBIS组1例，LOBIS组3例)而中途退出研究。两组患者间年龄、体重、身高、性别比、手术种类、术后鼻咽温、麻醉及手术时间无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

两组整个麻醉过程血流动力学参数相似。见图1。

2.2 术中用药量

两组术中麻黄碱、阿托品、艾司洛尔用量无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

两组术中瑞芬太尼、罗库溴氨以及术后硬膜外PCA用药量(利多卡因5 mg/ml，芬太尼0.8μg/ml)无显著性差异(P＞0.05)。HIBIS组丙泊酚用量明显小于LOBIS组(P＜0.01)。见表3。

2.3 认知功能

两组患者术前术后认知功能评分比较，HIBIS组词语记忆评分术后明显低于术前(P＜0.01)；两组术后词语延迟记忆、词语干扰和词语流畅评分均明显低于术前(P＜0.01)。见表4。HIBIS组术前术后数字连线用时差值明显大于LOBIS组(P＜0.01)；HIBIS组方向识别、数字广度及词语流畅三项评分差值大于LOBIS组(P＜0.05)。见表5。

2.4 POCD发生率

根据MMSE评分判断，HIBIS组为6.3%，LOBIS组为2.2%；根据组合测试判断，HIBIS组为12.8%，LOBIS组为6.7%。两组间均无显著性差异(P＞0.05)。见表6。

表1 患者一般情况、手术种类、体温、麻醉和手术时间

图1 两组患者血流动力学参数的比较

表2 术中麻黄碱、阿托品和艾司洛尔用量(n/mg)

表3 两组患者术中丙泊酚、瑞芬太尼、罗库溴氨及术后PCA硬膜外利多卡因用量比较

表4 两组患者术前、术后各项认知测试分数比较

表5 两组患者术前术后各项认知评分差值比较

表6 两组POCD发生情况比较

3 讨论

目前多数研究学者认为，POCD与AD的发病机制一样，可能是在神经系统退变的基础上，由麻醉、手术等外界因素诱发或加重的神经系统退行性改变，其发病机制是多种因素的综合作用结果[5-6]。引发POCD的因素固然很多，其中麻醉相关因素首先引起人们的关注。丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药物。在2002年已有学者发现同输注英脱利匹特的清醒对照组相比，缺血性损伤后即刻或1 h后输注镇静浓度的丙泊酚均可显著减少梗死面积[7]。新近有文献报道丙泊酚能够降低异氟醚引发的神经细胞毒性[8]。因此丙泊酚具有神经保护作用。但是其剂量大小与神经保护作用的关系尚无报道。

BIS是目前最为常用的麻醉深度监测方法之一。根据BIS值的高低来进行丙泊酚剂量的分组，首先从麻醉深浅的角度确保患者的安全，最大限度地保护患者的神经功能，避免因老年患者存在的个体差异而导致用药剂量不当。有研究表明，BIS引导下的麻醉能够降低术后谵妄和POCD的发生[9]。当手术中BIS值控制在60以下，术后患者不会发生术中知晓[10]。有研究曾经根据BIS值的高低将患者分组，来研究麻醉深浅对认知功能的影响[11]。依据文献中的分组方法，本研究将两组BIS值分别定为HIBIS组50～60，即丙泊酚剂量低组；LOBIS组30～40，即丙泊酚剂量高组。

认知功能障碍的判断采用两种方法[4]：①若患者MMSE测试术后值较术前基础值下降≥2，则判定该患者发生了POCD；②计算所有患者各测试项目术前值的标准差，每个患者以其本人术前测试值为对照，术后测试值与术前值比较，得分降低或时间延长等于或超过1个标准差判断该项目出现术后功能恶化，一个患者术后有4项或4项以上测试项目出现功能恶化，则判定该患者发生了POCD。

研究中，我们选择术后7 d进行第二次认知评估。结果中对两组各项测试术前术后评分进行比较后(表3)，HIBIS组术后词语记忆的评分比术前有明显降低，LOBIS组则没有。而词语延迟记忆、词语干扰和词语流畅的评分，两组患者术后比术前都有明显降低。这四项测试都和词语有关，可见老年患者术后对词语的短期、长期及流畅运用、归纳总结能力降低，而手术对数字及图形的认知能力影响较小。

本研究还将两组术前术后评分的差值进行比较，以差值为正代表术后认知评分减低或者用时延长。本研究HIBIS组术前术后数字连线、数字广度、方向识别和词语流畅4项差值比LOBIS组增大，说明HIBIS组患者术后这四项相关认知功能减退的程度增大。而HIBIS组用药量小于LOBIS组，说明较多的丙泊酚用量，能够减轻老年患者术后认知功能的减退程度，减轻的方面主要是数字的记忆、视觉空间定向以及词语的流畅使用等。这也从一方面进一步证实丙泊酚具有神经保护作用。

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