中药制剂生产企业清洁验证方法的探讨

朱立刚 张洪娟

（黑龙江澳利达奈德制药有限公司·152400）

中药制剂由于组分的复杂和不明确性，与化学药品相比清洁验证的要有一定难度，而且由于中药产品具有的吸湿性和易滋生微生物的特点，对清洁验证的要求较高。设备清洁的目的是清除本批药品生产的残留物等对后续产品的影响，防止发生可能改变药品质量的事故或污染，确保药品的安全有效。近年来，国内制药企业也出现了与污染和交叉污染有关的重大事故，使得人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，制药企业必须定期对其清洁方法进行清洁验证，随着我国GMP贯彻深入和分析技术的发展，清洁验证工作已经在药品生产企业日益重视并深入开展。中药制剂由于自身成分和工艺均比较复杂的特点，针对不同的生产设备和品种选择合适的清洁方法并有效进行清洁验证就显得尤为重要，本文仅就中药制剂生产企业清洁验证涉及的风险评估、设备清洁方法、清洁验证时机、残留物限度的确定、取样及分析方法等问题进行探讨。

1 风险评估

在进行清洁验证前，需对清洁验证的方法和过程等进行风险评估。质量风险评估[1]是我国新版GMP最新引入的内容和理念，实施中可结合中药生产特点及实际找出清洁验证各过程的风险点，针对风险点提出纠正预防措施，最大限度降低风险，避免污染、交叉污染、混淆和差错。

2 设备清洁方法

主要包括手工清洁和自动清洁两种。手工清洁需根据各中药企业实际生产设备及各品种残留物的要求建立科学的标准，并经严格的验证，由经过严格培训的操作人员按程序进行清洁，根据验证结果制定科学合理的清洁规程。日常生产中要将清洁工作作为生产的一部分，不仅仅体现生产前后对生产现场清洁卫生的清理，还要特别加强对清洁效果的验证工作。自动清洁可称为在线清洁（CIP），通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作[2]，它是将生产设备与在线清洁罐的各种清洁液输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。

3 清洁验证时机选择

3.1 首次验证

新人员、新产品、新设备或设备更换关键部件时在前三次清洁时需进行清洁验证。对在岗操作者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程序。

3.2 日常监测

定期在生产前后清洁完毕时，有针对性地对清洁的设备表面取样，并把此项工作做为日常监测的一项内容，通过对清洁结果的分析，作为清洁方法和验证效果再确认的一种措施贯穿于日常工作中。

3.3 品种更换

同一设备生产不同品种时应取样检测。

3.4 内容改变

清洁工作中发生的任何改变，如清洁规程、方法、间隔时间等均应重新进行清洁验证。

3.5 再验证

当清洁验证经过了一定周期后，需进行再验证，以确保清洁工作的有效性。

4 残留物限度的确定

对于设备清洁验证来说，重要的是确定一个可接受的残留物限度。中药制剂生产企业除了正常的残留物浓度和生物活性限度外，还应把微生物的限度做为清洁验证的重要指标。目前药品生产企业普遍认可的残留物限度标准[3]为：残留物浓度限度10×10-6、生物学活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000、肉眼观察限度——不得有可见的残留物、微生物限度应符合规定等。

5 取样方法

5.1 取样点的选择

选择取样点时，应重点关注难以清洗的部位取样。取样时，应注意操作的规范性，不能给取样物表面带来新的异物或污染，并确保样品具有一定的代表性。

5.2 设备清洁验证中常用的取样方法

5.2.1 棉签擦拭法 可对最难清洁部位进行门取样，是大部分药品生产企业较常用的取样方法。

5.2.2 最终淋洗水法 可用于擦拭取样不易接触的部位，是中药注射剂生产中比较常用的方法。

5.2.3 外观检查法 可直观对设备清洁水平进行主观评价，特别是中药制剂，普遍都有较深的颜色，此法可以做为清洁优劣的评判标准，必要时再用其它方法对不易清洁或清洁不彻底的部位取样检测。

6 分析方法

分析方法的选择最常用的是HPLC法、TLC法、UV法等。总有机碳法（TOC）国外已经应用多年，我国是在2005年版药典中加入该内容，是国内一种比较新的分析方法，可以通过测定水中有机碳的含量来推算水中杂质的含量[4]，近年来也越来越多的应用到清洁验证中。

表1 TNF-a的变化（单位：pg/ml,）

表1 TNF-a的变化（单位：pg/ml,）

组别 例数（只） 造模后24小时(第1天)造模后48小时(第2天)造模后96小时(第4天)造模后144小时(第6天)空白组 8 83.84±78.07 -- -- --模型组 每次8 358.11±60.50 330.53±49.43 289.06±43.03 261.60±19.53

7 结论

以上探讨了中药制剂生产企业清洁验证的方法等内容，实际工作中，应结合生产企业特点制定科学的清洁验证方案，严格按批准的方案执行，确保清洁方法的重现性和有效性，真正达到避免污染、交叉污染、混淆和差错目的，从根本上保证药品的安全有效。

[1] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S]. 卫生部令第79号，2010.

[2] 白慧良 ，李武臣. 药品生产验证指南（2003）[M]. 北京： 化学工业出版社，2003：3.

[3] 白慧良 ，李武臣. 药品生产验证指南（2003）[M]. 北京： 化学工业出版社，2003：197-199.

[4] 彭菲，叶正良，杨亚宁，李德坤. 对中药注射剂生产设备清洁验证的探讨[J]. 中国药事，2012，26（10）：1132-1135.