替米沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病早期肾损害患者疗效观察

张翌春，朱洁明，卓巧燕

(1.广州市荔湾区第二人民医院药剂科;2 广州市荔湾区第二人民医院保健科;3.广州市荔湾区第二人民医院口腔科，广东 广州 510160)

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)属于糖尿病的严重并发症之一，同时也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。DN 的主要特征为肾脏进行性纤维化，其特征表现为尿微量蛋白尿增加，在发病后的5～10 年间可演变成肾功能衰竭，后果极为严重［1］，所以糖尿病早期肾损害现象已备受临床医师的关注与重视。研究发现［2］，DN 患者动脉血管壁出现慢性病变，是肾脏病变的基础，因此，防止甚至扭转DN 患者动脉病变对糖尿病早期肾损害诊治具有重要意义。替米沙坦能选择性的与血管紧张素受体结合，起到阻断肾衰-血管紧张素系统的作用，对DN 具有保护作用［3］。而阿托伐他汀是近年来研究较多的药物之一，除具有调节血脂功能外，还具有调节血管内皮的作用，对DN 可能有治疗作用［4］。本研究对我院收治的糖尿病早期肾损害患者进行了对照研究，旨在探讨替米沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病早期肾损害的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011 年5 月至2013 年5 月期间我院收治的88 例早期DN 患者，所有患者均根据1998 年WHO 制定的糖尿病相关诊断标准［5］进行确诊和Mogenson 糖尿病肾病诊断与分期标准［6］。其中男51 例，女37 例;年龄40～75 岁，平均年龄(56.2 ±6.7)岁;病程3～25 年，平均(10.2 ±3.7)年;DN 分期为Ⅲ期(早期DN)。排除血脂异常患者，1 个月内采用影响血脂的药物或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物治疗者;动脉粥样硬化于大血管者;原发性肾脏病者;糖尿病急性并发症者;甲状腺疾病者;急性感染者;肿瘤患者等［7］。根据随数字随机法将88 例患者平均分为研究组与对照组，研究组44 例，男性25 例，女性19 例，年龄42～75 岁，平均年龄(56.8 ±6.9)岁;病程3～25 年，平均(11.4 ±3.8)年。对照组44 例，男性26 例，女性18 例，年龄44～75岁，平均年龄(55.3 ±6.5)岁;病程3～25 年，平均(10.1 ±4.2)年。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义 (均P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均采取血糖控制，有效纠正酸碱平衡及水电解质紊乱等，同时给予常规糖尿病饮食干预。对照组给予替米沙坦(由北京双鹤药业股份有限公司提供，国药准字:H20070259 批号)治疗，40 mg/d。研究组在此基础上采用阿托伐他汀(由辉瑞制药有限公司提供，国药准字:H20051407 批号)治疗，20 mg/d。伴有高血压者可应用除ARB 类以外的其他降低压药，如利尿剂、钙离子拮抗剂等。两组治疗时间均为3 个月。

1.3 观察指标 (1)观察两组治疗前后空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、收缩压和舒张压变化。应用美国Abbott 公司生产的全自动Imx Analizer 生化分析仪测定FBG、TC、TG、LDL-C，应用水银血压计测量患者收缩压和舒张压变化;(2)观察对比两组治疗前后血肌酐 (SCr)、尿蛋白定量(UAE)、血浆胱抑素C (CysC)、尿素氧(BUN)的变化情况应用DPC 公司生产全自动IMMULITE发光检测仪测定SCr、UAE、CysC、BUN;(3)动脉僵硬度检测。踝臂指数(Ankle Brachial Index，ABI)及心踝血管指数(Cardio Ankle Vascular Index，CAVI)的检测方法:应用背景福田电子医疗仪器有限公司生产的VS-1000 动脉硬化检测仪检测，患者取仰卧位休息10 min 后，分别将袖带旋转于踝部及双上臂，心电电极与双手腕相联，调整贴于胸骨角周围的心音传感器，以心音明显区分、基线平稳为最佳;膝盖部位连接膝脉传感器，并将气囊固定于腘窝中部，完成后输入患者信息，并对ABI 与CAVI 指标进行检测。

1.4 统计学处理 通过SPSS13.0 软件进行分析统计，计量资料以来表示，组间对比采用配对t检验及两独立样本的t 检验，P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血糖、血脂和血压变化情况治疗前两组患者FBG、TC、TG、LDL-C、收缩压和舒张压比较无统计学差异(P均＞0.05);治疗后两组FBG、收缩压和舒张压比较无统计学差异，研究组TC、TG、LDL-C 显著低于对照组(P均＜0.05)。提示替米沙坦联合阿托伐他汀治疗对患者血脂调节具有更强的优势，见表1。

2.2 两组治疗前后SCr、UAE、CysC、BUN 的变化情况 治疗3 个月后，研究组Scr、UAE、CysC、BUN 分别降低(59.69 ±10.42)μmol/L，(0.64 ±0.45)g/24 h，(0.77 ±0.12)mg/L 和(6.61 ±1.48)mmol/L;对照组上述指标分别降低(40.71±11.22)μmol/L，(0.37 ±0.56)g/24 h，(0.50±0.11)mg/L 和(3.50 ±1.27)mmol/L，研究组上述指标降低水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均＜0.05)，提示替米沙坦联合阿托伐他汀对糖尿病早期肾损害有着比较好的治疗效果，详见表2。

表1 两组治疗前后血糖、血脂和血压变化情况

表2 两组治疗前后SCr、UAE、CysC、BUN 的变化情况()

表2 两组治疗前后SCr、UAE、CysC、BUN 的变化情况()

2.3 两组动脉僵硬度检测情况 治疗后研究组ABI 升高(0.17 ±0.08)，CAVI 降低为(2.96 ±0.73)，对照组ABI 升高(0.02 ±0.02)，CAVI 降低为(1.47 ±0.52)，两组差异均有统计学意义(均P ＜0.05)。提示替米沙坦联合阿托伐他汀可以有效的改善糖尿病早期肾损害患者动脉僵硬度，详见表3。

表3 两组动脉僵硬度检测()

表3 两组动脉僵硬度检测()

2.4 两组用药不良反应情况 两组用药治疗期间均未出现肾功能衰竭及高钾血症等不良反应。研究组出现头晕、咳嗽各1 例、头痛2 例;对照组出现头晕2 例，头痛2 例。上述不良反应均较轻微，未对治疗产生影响。

3 讨 论

DN 是糖尿病常见的并发症，对患者的健康及生活质量带来了严重的危害［8］。研究表明，DN 的主要发病机制主要包括代谢因素和血流动力学因素两个方面:一方面，糖尿病患者血糖代谢异常可以引起肾小球系膜基质和其他细胞外基质增生，刺激纤维细胞增生，导致进行性肾小球病变［9］;另一方面，DN 血流动力学因素异常导致肾小球内部压力升高和血管收缩功能障碍对DN 发病起到了重要作用［10］。替米沙坦是目前临床上治疗DN 的常用药物，属于新型特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。该药可以有效改善肾小球通透性，加强肾小管重吸收及肾小球的滤过率，提升肾血流动力学，从而降低尿蛋白排泄［11］。国外有学者指出，替米沙坦除降压功效外，还具有非降压依赖性机制，能够降低蛋白尿，缓解肾衰及DN 的进展［12］。但该药物对血管收缩能力作用较强，对血管内皮细胞增生作用较差。

阿托伐他汀是临床上常用的调节血脂药物，该药可以有效降低脂蛋白及血浆胆固醇水平，降低低密度脂蛋白生成。近年来研究发现，阿托伐他汀除具有调节血脂作用外，还具有不依赖降脂作用的改善血管内皮细胞功能作用［13］。有资料显示，该药对自由基进行干预，阻止或降低血清心钠素及内皮素的分泌，从而改善C 反应蛋白的指标，提升一氧化氮参数，从而有效修复肾小球硬化，降低细胞外沉淀及炎症介质的分泌，避免或缓解免疫损伤，改善受损微血管功能［12］251-264。目前，临床上已将阿托伐他汀作为治疗心脑血管疾病的重要药物。而国外有研究显示，阿托伐他汀改善血管内皮细胞功能的作用对糖尿病早期肾损害亦有较好的治疗作用［13］2431-2433。

本研究中选择我院收治的血脂正常早期DN 患者进行对照研究，两组均给予替米沙坦治疗，研究组同时给予阿托伐他汀治疗。从两组治疗后效果来看，治疗后两组SCr、UAE、CysC、BUN 均显著降低，而替米沙坦联合阿托伐他汀治疗组上述指标显著低于替米沙坦治疗组，这与葛小宁等［14］报道基本相似，表明替米沙坦联合阿托伐他汀治疗糖尿病早期肾损害具有更好的临床效果。

CAVI 是一种反映早期动脉硬化的有效指标之一，它不依赖于血压状态，可以有效显示出动脉的顺应性及僵硬度［15］;动脉僵硬度及其弹性的降低与心脑血管事件死亡率密切相关，是有效预测动脉硬化性疾病的指标之一。ABI 不仅能够作为反映外周动脉硬化的有效标志，同时也是表明动脉粥样硬化存在的关键［16］。对患者的动脉僵硬度进一步分析显示，治疗前两组ABI 及CAVI 比较无统计学差异，替米沙坦联合阿托伐他汀治疗后ABI 显著升高，CAVI 显著降低，而替米沙坦治疗组上述指标与治疗前相比无统计学差异。本研究结果表明替米沙坦联合阿托伐他汀可以有效的改善患者动脉僵硬度，对糖尿病早期肾损害具有更好的临床效果。等研究表明，阿托伐他汀可以提升一氧化氮参数，改善血管内皮功能，从而有效修复肾小球硬化。本研究中研究组患者动脉僵硬度降低与Furuya 等［17］报道基本相似，其原因可能与阿托伐他汀提升一氧化氮参数，改善血管内皮功能，从而有效修复肾小球硬化，降低细胞外沉定及炎症介质的分泌有关，具体机制有待于进一步研究证实。

综上所述，替米沙坦联合阿托伐他汀可以抑制DN 早期肾损害，同时对于动脉僵硬度具有较好的改善作用，减缓了动脉硬化的进展，值得临床推广与应用。

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