美国2014年版艾滋病抗病毒治疗指南主要更新内容解读

沈佳胤+卢洪洲

摘 要 美国卫生与公共服务部于2014年5月发布了新版成人及青少年艾滋病抗病毒治疗指南。与2013年2月发布的指南相比，新版指南主要对以下内容进行了更新：改变了在初始抗病毒治疗后随访CD4+ T淋巴细胞计数的频率的建议；在初始抗病毒治疗的“推荐方案”中增加了3种含有整合酶链转移抑制剂的治疗方案；阐述了在艾滋病病毒活性被充分抑制的情况下更换抗病毒治疗方案所应遵循的基本原则；在“抗病毒药物的副作用”部分增加了一个表格，对常用抗病毒药物的毒、副作用进行了归纳总结，并就可以使用何种替代药物给临床医师提供了指导意见。

关键词 艾滋病 抗病毒治疗 抗反转录病毒治疗

中图分类号：R512.91 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）21-0006-03

Interpretation of the major updates in 2014 DHHS guidelines

for the use of antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults and adolescents*

SHEN Jiayin1**， LU Hongzhou1，2***

（1. Department of Infectious Disease， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract The guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents were released by the Department of Health and Human Services， USA in May， 2014. As compared with the ones issued in February， 2013， the key updates include： revised the recommendations on frequency of CD4+ count monitoring after initial antiretroviral therapy （ART）， listed more options to the recommended regimens for initial ART of naive AIDS patients， removed several ART drugs that are less effective， less convenient， and/or more toxic than current options from the recommended regimens， emphasized the key principles which need to be followed when considering to switch the ART drugs while the viral load has been suppressed and added a new table that summarizes the adverse effects of current ART drugs and provided recommendations for choosing alternative ART drugs.

Key words AIDS； antiviral agents； antiretroviral therapy

1981年6月，世界首例艾滋病（acquired immune deficiency syndrome， AIDS）患者被确诊[1]，但直到20世纪90年代中期，由于“鸡尾酒”疗法的提出和高效抗反转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy， HAART）的出现及其广泛应用，AIDS治疗才发生了革命性的变化。HAART联合使用数种能够阻断或抑制人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）入胞、复制、转录、翻译、装配等过程的药物，从而充分抑制病毒的增殖，将感染者体内的病毒载量降低到实验室检测水平以下（≤50拷贝/ml），使之免疫系统功能得到一定程度的恢复，最终显著延缓疾病的进展，大大降低AIDS的发病率和病死率，同时减少HIV的传播[2]。目前，AIDS已不再被认为是一种致命性疾病，而成为一种可以治疗、但尚不可完全治愈的慢性疾病[3]。

随着科学技术的发展和基础研究的进步，新型抗HIV药物不断出现，如融合抑制剂（fusion inhibitors）、整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitors， INSTI）和新型蛋白酶抑制剂（protease inhibitors， PI）等。这些新上市的抗HIV药物具有较强的抗HIV活性，毒、副作用也较少，能有效抑制病毒增殖、重建患者的免疫系统，为进一步优化AIDS抗病毒治疗方案提供了更多的选择。同时，随着临床研究的不断深入，人们对抗HIV药物的疗效和毒、副作用的认识更加全面，为进一步优化AIDS抗病毒治疗方案并由此改善患者的预后提供了可靠的保障。

在这种背景下，美国卫生与公共服务部（Department of Health and Human Services， DHHS）于2014年5月发布了新版成人与青少年AIDS抗病毒治疗指南（以下简称为新版指南）[4]。该指南结合AIDS基础和临床研究的最新成就，针对昂贵的医药费用和频繁的抗病毒疗效检测这两个阻碍HAART推广应用的现实问题，对其于2013年2月发布的指南进行了补充和更新。本文就新版指南中的主要更新内容作一解读，希望对我国的相关临床医师有所帮助。

CD4+ T淋巴细胞计数的随访频率

HIV载量和CD4+ T淋巴细胞计数是AIDS患者接受抗病毒治疗后需定期随访检测以观察抗病毒疗效和不良反应的两个主要指标，前者主要用于衡量患者体内的病毒抑制情况，后者则反映了患者免疫系统功能的恢复程度。CD4+ T淋巴细胞计数不但是判断AIDS抗病毒治疗是否有效的最重要指标，而且与患者的预后和生存质量直接相关。以往指南建议，抗病毒治疗开始后每3个月随访1次CD4+ T淋巴细胞计数。但目前的研究认为，对已经过2年以上的抗病毒治疗的AIDS患者，如其体内病毒被充分抑制、CD4+ T淋巴细胞计数长期处于稳定水平，则不必频繁进行CD4+ T淋巴细胞计数检测[5]，并建议随访频率改为：对CD4+ T淋巴细胞计数在300 ～ 500/mm3间的患者，每12个月检测1次；对CD4+ T淋巴细胞计数>500/mm3的患者，可选择性进行CD4+ T淋巴细胞计数检测。但对出现以下情况的患者应重新恢复常规的频繁CD4+ T淋巴细胞计数检测：出现病毒学反弹；出现AIDS相关临床症状；接受干扰素、糖皮质激素治疗或抗肿瘤化疗；接受已知可能降低CD4+ T淋巴细胞计数的药物治疗。我国AIDS患者接受免费的抗病毒治疗，通常每3个月随访1次CD4+ T淋巴细胞计数。对照新版指南，我国目前临床上的CD4+ T淋巴细胞计数检测较为频繁，对病毒得到持续抑制且CD4+ T淋巴细胞计数较高的患者可考虑减少检测频率。另外，新版指南认为，随访过程中检测除CD4+ T淋巴细胞外的其他淋巴细胞亚群计数的临床作用不明显且会增加治疗成本，因此通常情况下不予推荐。

初治AIDS患者的起始抗病毒治疗方案

迄今为止，美国FDA批准的抗HIV药物共有20多种，主要分为六大类：核苷（酸）类反转录酶抑制剂（nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors， NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTI）、PI、融合抑制剂、INSTI和辅助受体抑制剂[6]。初治AIDS患者的优选抗病毒治疗方案目前由2种NRTI再联合1种NNRTI或PI、或INSTI组成[7]，DHHS发布的指南自2009年开始列出了4种此类治疗方案：①替诺福韦+恩曲他滨+依非韦伦；②替诺福韦+恩曲他滨+达茹那韦/利托那韦；③替诺福韦+恩曲他滨+阿扎那韦/利托那韦；④替诺福韦+恩曲他滨+雷特格韦。

近年来，美国FDA批准了一些新型抗HIV药物，包括INSTI和新型PI等。从临床试验数据和上市后临床使用的情况看，这些新药的使用可以降低大多数AIDS患者体内的病毒载量并提高CD4+ T淋巴细胞计数，同时副作用也小，为AIDS抗病毒治疗提供了新的选择。此外，通过长期的随访研究以及随着临床使用经验的不断丰富，人们对抗HIV药物的疗效和毒、副作用的认识亦日趋深入。基于这些原因，此次DHHS发布的新版指南重点更新了初治AIDS患者的起始抗病毒治疗方案选择：首先，DHHS在新版指南中将“首选方案”改称为“推荐方案”；其次，将dolutegravir+阿巴卡韦+拉米夫定（仅可用于HLA-B*5701基因阴性的患者）、dolutegravir+替诺福韦+恩曲他滨和elvitegravir/cobicistat+替诺福韦+恩曲他滨（仅可用于治疗前肌酐清除率≥70 ml/min的患者）这3种含有INSTI的治疗方案纳入了“推荐方案”（均不需考虑患者治疗前的病毒载量）。此外，如患者治疗前的病毒载量<105拷贝/ml，以下3种治疗方案也被列为起始抗病毒治疗的“推荐方案”：①依非韦伦+阿巴卡韦+拉米夫定（仅可用于HLA-B*5701基因阴性的患者）；②利匹韦林+替诺福韦+恩曲他滨（仅可用于治疗前CD4+ T淋巴细胞计数>200/mm3的患者）；③阿扎那韦/利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定（仅可用于HLA-B*5701基因阴性的患者）。

与此同时，一些抗病毒疗效不佳和（或）毒、副作用相对较大的抗HIV药物不再被推荐用于初治AIDS患者的起始抗病毒治疗，如齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦/利托那韦、福沙那韦/利托那韦、未增强型阿扎那韦和辅助受体抑制剂马拉维若（maraviroc）等。此外，新版指南在“初治AIDS患者的起始抗病毒治疗方案”部分还增加了部分新内容，主要是归纳了使用不含有阿巴卡韦或替诺夫韦的抗病毒治疗方案治疗AIDS患者的临床数据。

更换抗病毒治疗方案时应遵循的基本原则

如前所述，多种新型抗HIV药物的上市使AIDS治疗有了更多的选择。同时，随着人们对HIV耐药机制研究的不断深入，临床医师已认识到在某些情况下需要更换患者的抗病毒治疗方案。通常情况下，基于以下原因需在不影响病毒抑制效果的前提下更换治疗方案：减少服用的药片数量和用药次数以提高患者对治疗的依从性；减少药物的毒、副作用以提高患者对治疗的耐受性；避免非口服给药；减少或解除药物间的相互作用；妊娠期间抗病毒治疗方案的优化；降低治疗费用等。

以往指南已对简化AIDS抗病毒治疗方案时需遵循的原则进行了归纳。在新版指南中，标题“方案简化”被更名为“在病毒被抑制条件下更换方案”。对经抗病毒治疗后病毒得到有效抑制的患者可考虑更换治疗方案。但新版指南强调，更换治疗方案时需遵循更换后的抗病毒治疗方案仍然能够继续有效维持抗病毒疗效且不影响患者以后的治疗选择这一最核心的原则。更换治疗方案前应通盘考虑患者曾接受过的各种抗病毒治疗方案及其疗效、对现抗病毒治疗的应答情况、对抗HIV药物治疗的耐药状况和患者对治疗的耐受性等情况。

此外，新版指南在“在病毒被抑制条件下更换方案”部分还增加了部分新内容，主要是列出了有关AIDS抗病毒治疗的“推荐方案”与“备选方案”的等效性临床试验数据。

其他方面的更新

除上述三个方面的更新外，新版指南还在“抗病毒药物的副作用”部分增加了一个表格，对常用抗HIV药物的毒、副作用进行了归纳总结，并就可选用何种药物替代给临床医师提供了相应的建议。

参考文献

Barré-Sinoussi F， Chermann JC， Rey F， et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome （AIDS） [J]. Science， 1983， 220（4599）： 868-871.

Ho DD， Bieniasz PD. HIV-1 at 25 [J]. Cell， 2008， 133（4）： 561-565.

Yeni P. Update on HAART in HIV [J]. J Hepatol， 2006， 44（1 Suppl）： S100-S103.

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services [EB/OL]. （2014-05-01）. http：//aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

Human immunodeficiency virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points： a meta-analysis. HIV Surrogate Marker Collaborative Group [J]. AIDS Res Hum Retroviruses， 2000， 16（12）： 1123-1133.

Hanna DB， Buchacz K， Gebo KA， et al. Trends and disparities in antiretroviral therapy initiation and virologic suppression among newly treatment-eligible HIV-infected individuals in North America， 2001-2009 [J]. Clin Infect Dis， 2013， 56（8）： 1174-1182.

沈银忠， 卢洪洲. 2011版艾滋病抗病毒治疗指南解读[J]. 世界临床药物， 2012， 33（3）： 183-187.

（收稿日期：2014-10-08）