瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的作用及机制研究

金培彧等

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效以及相关机制。方法 随机将心肌肥厚大鼠分为两组，分别注射瑞舒伐他汀和生理盐水，对两组大鼠的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。结果 观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者；观察组的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于对照组的患者（P<0.05）。结论 瑞舒伐他汀可以通过抑制MMP活性逆转心肌肥厚。

[关键词] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金属蛋白酶（MMPs）

[中图分类号] R965 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心脏病、高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病等多种心血管疾病的共同病理过程，也是心律失常、心源性猝死的独立危险因素[1-3]，因此防治心肌肥厚对于改善患者的生活质量和各种心血管疾病的预后具有十分重要的意义。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂其调脂的作用明显，可明显降低心血管事件的发生率。近些年来，随着人们对于他汀类药物研究的深入，发现他汀类药物具有抗心肌纤维化以及改善心脏功能的作用[4]，但是目前对于他汀类药物在抗心肌肥厚当中的具体机制还不完全清楚，该研究于2012年3月—11月期间选取心肌肥厚大鼠作为研究对象，观察新型他汀类药物—瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效，以及对心肌肥厚可能的机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

8周龄SPF级别的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京华阜康生物科技股份有限公司提供）平均体重为（397.26±19.63）g，随机分为瑞舒伐他汀灌胃组（观察组）20只，生理盐水灌胃组（对照组），分笼饲养于清洁级动物实验室内。

1.2 模型制备

具体模型制备方法参照范芳芳等[5]人的模型制备方法，首先需要造成大鼠出现腹主动脉缩窄，将1%戊巴比妥钠注射进入大鼠的腹腔进行麻醉，含量为40 mg/kg，在麻醉状态下将大鼠的腹主动脉进行分离，之后再（在）大鼠的双肾动脉的上方约0.5 cm处对腹主动脉进行环形结扎，在达到将腹主动脉缩窄到原来的1/2后结束，术后连续3 d20万单位青霉素腹腔内注射。在手术进行之后的8周，对大鼠进行随机分组，按照随机数字法的结果，将大鼠分为观察组（20只）和对照组（20只），经过统计学分析，观察组和对照组的大鼠体重之间的差异无统计学意义（P>0.05），说明观察组和对照组的大鼠具有可比性。

1.3 治疗方法

观察组：该组的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只动物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，连续灌胃12周。

对照组：该组的20只大鼠采用的是生理盐水灌胃，每只动物注射10 mg/kg的生理盐水，每天灌胃一次，连续灌胃12周。

1.4 血清MMP的测定

在治疗12周后，对大鼠的血清进行抽取，所用试剂盒购自上海森雄科技公司，运用双抗体夹心ELISA法进行检测。

1.5 心肌肥厚大鼠标本的留取

在进行12周的治疗之后，将大鼠的心脏进行切出，然后将大鼠的心房进行切出，之后对整个心脏的重量、左心室和右心室的重量分别进行测量。

1.6 观察指标

对观察组和对照组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。

1.7 统计方法

选取的统计学分析软件为SPSS 13.0，数据以平均数±标准差（x±s）表示，计量资料的组间比较采用的是t检验，计数资料采取χ2检验。

2 结果

2.1 观察组与对照组在治疗之后对于心肌肥厚改善的影响效果之间的比较

在该组研究中，研究发现观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者（P<0.05）。

3 讨论

心肌肥厚是临床上影响患者健康以及生活质量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者当中，发生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的发病可能是心肌的细胞受到一系列信号刺激，激起细胞内一系列的细胞信号通路发生改变所导致的，该信号通路的改变造成细胞内的基因异常激活，造成心肌间质细胞的异常增殖和吸精细胞外基质出现异常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚发病的分子机制进行研究以及在此基础上对心肌肥厚进行治疗可能是心肌肥厚治疗突破的关键，虽然现在临床上针对心肌肥厚的治疗多种多样，包括手术治疗、生物治疗、介入治疗等等，但是药物治疗仍然是心肌肥厚的主流治疗方式，诸如钙离子通道拮抗剂、利尿剂等在心肌肥厚的治疗当中被广泛使用[6]。

随着近些年来人们对于心肌肥厚治疗认识的深入以及药物运用经验的不断积累，他汀类药物治疗心肌肥厚的效用逐渐受到人们的重视。他汀类药物本质是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在降低血脂方面具有十分重要的作用，虽然他汀类药物在治疗心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具体机制目前还不完全清楚[9]。梁伟等[10]在研究中发现他汀类药物能够显著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在该组研究中，研究发现瑞舒伐他汀能够显著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的体重、心室重量、左心室重量和右心室重量，说明瑞舒伐他汀确实能有效的改善心肌肥厚的症状，具体的相关机制还需进一步研究。

[参考文献]

[1] 李世军，付治卿，郭园园，等.高血压心肌肥厚患者心脏交感神经分布与勿动蛋白A表达变化的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李闪，朱建华.他汀类药物在心肌肥厚治疗中的作用[J].中华心血管病杂志，2004，32（4）：372-374.

[3] 卢新政，杨晓慧，叶家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚过程中的表达变化及替米沙坦对其的影响[J].中国药理学通报，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吴建慧，张维文，张贵平，等. 辛伐他汀对肾性高血压大鼠血压和心肌肥厚的影响[J].广州医学院学报，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司对大鼠心肌肥厚及TOLL受体4的影响[J].中国药理学通报，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 张淑华，葛郁芝. 降压药物治疗心肌肥厚的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 谭 晓，卫慧，王迪斌，等. 免疫反应及他汀类药物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].实用临床医药杂志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀对高血压患者心肌肥厚和左室舒张功能的影响[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方伟进，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀对肾性高血压大鼠心肌肥厚及活性氧信号通路的影响[J].中华高血压杂志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁伟，杨晖，吴春芳，等. 不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响[J].中华心血管病杂志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效以及相关机制。方法 随机将心肌肥厚大鼠分为两组，分别注射瑞舒伐他汀和生理盐水，对两组大鼠的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。结果 观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者；观察组的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于对照组的患者（P<0.05）。结论 瑞舒伐他汀可以通过抑制MMP活性逆转心肌肥厚。

[关键词] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金属蛋白酶（MMPs）

[中图分类号] R965 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心脏病、高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病等多种心血管疾病的共同病理过程，也是心律失常、心源性猝死的独立危险因素[1-3]，因此防治心肌肥厚对于改善患者的生活质量和各种心血管疾病的预后具有十分重要的意义。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂其调脂的作用明显，可明显降低心血管事件的发生率。近些年来，随着人们对于他汀类药物研究的深入，发现他汀类药物具有抗心肌纤维化以及改善心脏功能的作用[4]，但是目前对于他汀类药物在抗心肌肥厚当中的具体机制还不完全清楚，该研究于2012年3月—11月期间选取心肌肥厚大鼠作为研究对象，观察新型他汀类药物—瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效，以及对心肌肥厚可能的机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

8周龄SPF级别的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京华阜康生物科技股份有限公司提供）平均体重为（397.26±19.63）g，随机分为瑞舒伐他汀灌胃组（观察组）20只，生理盐水灌胃组（对照组），分笼饲养于清洁级动物实验室内。

1.2 模型制备

具体模型制备方法参照范芳芳等[5]人的模型制备方法，首先需要造成大鼠出现腹主动脉缩窄，将1%戊巴比妥钠注射进入大鼠的腹腔进行麻醉，含量为40 mg/kg，在麻醉状态下将大鼠的腹主动脉进行分离，之后再（在）大鼠的双肾动脉的上方约0.5 cm处对腹主动脉进行环形结扎，在达到将腹主动脉缩窄到原来的1/2后结束，术后连续3 d20万单位青霉素腹腔内注射。在手术进行之后的8周，对大鼠进行随机分组，按照随机数字法的结果，将大鼠分为观察组（20只）和对照组（20只），经过统计学分析，观察组和对照组的大鼠体重之间的差异无统计学意义（P>0.05），说明观察组和对照组的大鼠具有可比性。

1.3 治疗方法

观察组：该组的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只动物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，连续灌胃12周。

对照组：该组的20只大鼠采用的是生理盐水灌胃，每只动物注射10 mg/kg的生理盐水，每天灌胃一次，连续灌胃12周。

1.4 血清MMP的测定

在治疗12周后，对大鼠的血清进行抽取，所用试剂盒购自上海森雄科技公司，运用双抗体夹心ELISA法进行检测。

1.5 心肌肥厚大鼠标本的留取

在进行12周的治疗之后，将大鼠的心脏进行切出，然后将大鼠的心房进行切出，之后对整个心脏的重量、左心室和右心室的重量分别进行测量。

1.6 观察指标

对观察组和对照组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。

1.7 统计方法

选取的统计学分析软件为SPSS 13.0，数据以平均数±标准差（x±s）表示，计量资料的组间比较采用的是t检验，计数资料采取χ2检验。

2 结果

2.1 观察组与对照组在治疗之后对于心肌肥厚改善的影响效果之间的比较

在该组研究中，研究发现观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者（P<0.05）。

3 讨论

心肌肥厚是临床上影响患者健康以及生活质量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者当中，发生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的发病可能是心肌的细胞受到一系列信号刺激，激起细胞内一系列的细胞信号通路发生改变所导致的，该信号通路的改变造成细胞内的基因异常激活，造成心肌间质细胞的异常增殖和吸精细胞外基质出现异常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚发病的分子机制进行研究以及在此基础上对心肌肥厚进行治疗可能是心肌肥厚治疗突破的关键，虽然现在临床上针对心肌肥厚的治疗多种多样，包括手术治疗、生物治疗、介入治疗等等，但是药物治疗仍然是心肌肥厚的主流治疗方式，诸如钙离子通道拮抗剂、利尿剂等在心肌肥厚的治疗当中被广泛使用[6]。

随着近些年来人们对于心肌肥厚治疗认识的深入以及药物运用经验的不断积累，他汀类药物治疗心肌肥厚的效用逐渐受到人们的重视。他汀类药物本质是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在降低血脂方面具有十分重要的作用，虽然他汀类药物在治疗心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具体机制目前还不完全清楚[9]。梁伟等[10]在研究中发现他汀类药物能够显著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在该组研究中，研究发现瑞舒伐他汀能够显著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的体重、心室重量、左心室重量和右心室重量，说明瑞舒伐他汀确实能有效的改善心肌肥厚的症状，具体的相关机制还需进一步研究。

[参考文献]

[1] 李世军，付治卿，郭园园，等.高血压心肌肥厚患者心脏交感神经分布与勿动蛋白A表达变化的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李闪，朱建华.他汀类药物在心肌肥厚治疗中的作用[J].中华心血管病杂志，2004，32（4）：372-374.

[3] 卢新政，杨晓慧，叶家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚过程中的表达变化及替米沙坦对其的影响[J].中国药理学通报，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吴建慧，张维文，张贵平，等. 辛伐他汀对肾性高血压大鼠血压和心肌肥厚的影响[J].广州医学院学报，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司对大鼠心肌肥厚及TOLL受体4的影响[J].中国药理学通报，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 张淑华，葛郁芝. 降压药物治疗心肌肥厚的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 谭 晓，卫慧，王迪斌，等. 免疫反应及他汀类药物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].实用临床医药杂志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀对高血压患者心肌肥厚和左室舒张功能的影响[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方伟进，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀对肾性高血压大鼠心肌肥厚及活性氧信号通路的影响[J].中华高血压杂志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁伟，杨晖，吴春芳，等. 不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响[J].中华心血管病杂志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint

[摘要] 目的 分析瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效以及相关机制。方法 随机将心肌肥厚大鼠分为两组，分别注射瑞舒伐他汀和生理盐水，对两组大鼠的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。结果 观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者；观察组的MMP-2，MMP-3和MMP-9含量均低于对照组的患者（P<0.05）。结论 瑞舒伐他汀可以通过抑制MMP活性逆转心肌肥厚。

[关键词] 心肌肥厚；大鼠；瑞舒伐他汀；金属蛋白酶（MMPs）

[中图分类号] R965 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）06（b）-0127-02

心肌肥厚是先天性心脏病、高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病等多种心血管疾病的共同病理过程，也是心律失常、心源性猝死的独立危险因素[1-3]，因此防治心肌肥厚对于改善患者的生活质量和各种心血管疾病的预后具有十分重要的意义。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂其调脂的作用明显，可明显降低心血管事件的发生率。近些年来，随着人们对于他汀类药物研究的深入，发现他汀类药物具有抗心肌纤维化以及改善心脏功能的作用[4]，但是目前对于他汀类药物在抗心肌肥厚当中的具体机制还不完全清楚，该研究于2012年3月—11月期间选取心肌肥厚大鼠作为研究对象，观察新型他汀类药物—瑞舒伐他汀对于心肌肥厚大鼠的疗效，以及对心肌肥厚可能的机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

8周龄SPF级别的健康雄性Wistar大鼠40只（有北京华阜康生物科技股份有限公司提供）平均体重为（397.26±19.63）g，随机分为瑞舒伐他汀灌胃组（观察组）20只，生理盐水灌胃组（对照组），分笼饲养于清洁级动物实验室内。

1.2 模型制备

具体模型制备方法参照范芳芳等[5]人的模型制备方法，首先需要造成大鼠出现腹主动脉缩窄，将1%戊巴比妥钠注射进入大鼠的腹腔进行麻醉，含量为40 mg/kg，在麻醉状态下将大鼠的腹主动脉进行分离，之后再（在）大鼠的双肾动脉的上方约0.5 cm处对腹主动脉进行环形结扎，在达到将腹主动脉缩窄到原来的1/2后结束，术后连续3 d20万单位青霉素腹腔内注射。在手术进行之后的8周，对大鼠进行随机分组，按照随机数字法的结果，将大鼠分为观察组（20只）和对照组（20只），经过统计学分析，观察组和对照组的大鼠体重之间的差异无统计学意义（P>0.05），说明观察组和对照组的大鼠具有可比性。

1.3 治疗方法

观察组：该组的20只大鼠采用的是瑞舒伐他汀灌胃，每只动物注射10 mg/kg的瑞舒伐他汀，灌胃1次/d，连续灌胃12周。

对照组：该组的20只大鼠采用的是生理盐水灌胃，每只动物注射10 mg/kg的生理盐水，每天灌胃一次，连续灌胃12周。

1.4 血清MMP的测定

在治疗12周后，对大鼠的血清进行抽取，所用试剂盒购自上海森雄科技公司，运用双抗体夹心ELISA法进行检测。

1.5 心肌肥厚大鼠标本的留取

在进行12周的治疗之后，将大鼠的心脏进行切出，然后将大鼠的心房进行切出，之后对整个心脏的重量、左心室和右心室的重量分别进行测量。

1.6 观察指标

对观察组和对照组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量、心脏的重量、血清MMP-2，MMP-3和MMP-9含量进行观察。

1.7 统计方法

选取的统计学分析软件为SPSS 13.0，数据以平均数±标准差（x±s）表示，计量资料的组间比较采用的是t检验，计数资料采取χ2检验。

2 结果

2.1 观察组与对照组在治疗之后对于心肌肥厚改善的影响效果之间的比较

在该组研究中，研究发现观察组的大鼠体重、左心室重量、右心室重量和心脏的重量均低于对照组的患者（P<0.05）。

3 讨论

心肌肥厚是临床上影响患者健康以及生活质量的重要心血管疾病之一，在心肌肥厚患者当中，发生心力衰竭，心律失常和心肌缺血的概率是正常人群的6～9倍，心肌肥厚的发病可能是心肌的细胞受到一系列信号刺激，激起细胞内一系列的细胞信号通路发生改变所导致的，该信号通路的改变造成细胞内的基因异常激活，造成心肌间质细胞的异常增殖和吸精细胞外基质出现异常重建等因素造成的，因此如何在心肌肥厚发病的分子机制进行研究以及在此基础上对心肌肥厚进行治疗可能是心肌肥厚治疗突破的关键，虽然现在临床上针对心肌肥厚的治疗多种多样，包括手术治疗、生物治疗、介入治疗等等，但是药物治疗仍然是心肌肥厚的主流治疗方式，诸如钙离子通道拮抗剂、利尿剂等在心肌肥厚的治疗当中被广泛使用[6]。

随着近些年来人们对于心肌肥厚治疗认识的深入以及药物运用经验的不断积累，他汀类药物治疗心肌肥厚的效用逐渐受到人们的重视。他汀类药物本质是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，在降低血脂方面具有十分重要的作用，虽然他汀类药物在治疗心肌肥厚方面具有一定效果，但是其具体机制目前还不完全清楚[9]。梁伟等[10]在研究中发现他汀类药物能够显著降低冠心病患者的MMP-2和MMP-9。在该组研究中，研究发现瑞舒伐他汀能够显著降低心肌肥厚大鼠的MMP-2，MMP-3和MMP-9，及心肌肥厚大鼠的体重、心室重量、左心室重量和右心室重量，说明瑞舒伐他汀确实能有效的改善心肌肥厚的症状，具体的相关机制还需进一步研究。

[参考文献]

[1] 李世军，付治卿，郭园园，等.高血压心肌肥厚患者心脏交感神经分布与勿动蛋白A表达变化的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2012， 14（2）：162-165.

[2] 李闪，朱建华.他汀类药物在心肌肥厚治疗中的作用[J].中华心血管病杂志，2004，32（4）：372-374.

[3] 卢新政，杨晓慧，叶家欣，等.Calsarcin-1在心肌肥厚过程中的表达变化及替米沙坦对其的影响[J].中国药理学通报，2012，28（9）：1253-1256.

[4] 吴建慧，张维文，张贵平，等. 辛伐他汀对肾性高血压大鼠血压和心肌肥厚的影响[J].广州医学院学报，2011，39（4）：25-43.

[5] 范芳芳，田秀青，徐雪，等. 他克莫司对大鼠心肌肥厚及TOLL受体4的影响[J].中国药理学通报，2013，29（7）：1004-1007.

[6] 张淑华，葛郁芝. 降压药物治疗心肌肥厚的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21（5）：1769-1773.

[7] 谭 晓，卫慧，王迪斌，等. 免疫反应及他汀类药物在大鼠心肌肥厚中的作用[J].实用临床医药杂志，2011，15（23）：1-5.

[8] 王淑敏. 辛伐他汀对高血压患者心肌肥厚和左室舒张功能的影响[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2010，18（12）：1812-1813.

[9] 方伟进，李瑞芳，曹珊珊，等. 阿托伐他汀对肾性高血压大鼠心肌肥厚及活性氧信号通路的影响[J].中华高血压杂志，2012，20（11）：1071-1075.

[10] 梁伟，杨晖，吴春芳，等. 不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响[J].中华心血管病杂志，2009，37（5）：417-421.

（收稿日期：2014-03-15）endprint