紫杉烷类化疗药物所致相关指(趾)甲损伤的危险因素分析

王薇薇

(三六三医院肿瘤科，四川 成都 610041)

目前用于临床的两种紫杉烷类化疗药物紫杉醇与多西他赛均可与微管蛋白的β-亚单位结合，导致无功能的稳定微管束形成，从而干扰有丝分裂，引起骨髓抑制、神经损害、肌痛、疲乏、脱发、腹泻、黏膜毒性、过敏反应以及皮肤与指(趾)甲改变。多西他赛还会引起液体潴留。据报道，这两种药物较其它药物更易引起指(趾)甲的改变［1～3］。这些指(趾)甲的改变可能是无症状的，如指(趾)甲变黑，出现横沟(博氏线)，也可能是有症状的，如甲下出血、指(趾)甲断裂、甲沟炎或甲剥离，从而给患者带来不适、疼痛并影响其正常生活。这些症状通常是短暂的，停药后一般会消失，但部分患者可能会持续较长时间。指(趾)甲损伤的机制尚不清楚，有研究表明紫杉烷类药物的累积剂量和每周应用可能会增加指(趾)甲损伤的发生率［1，4～7］。本文收集我院肿瘤科2008～2013年收治的200例肿瘤化疗患者的临床资料，分析引起相关指(趾)甲损伤的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008～2013年我院肿瘤科收治的200例肿瘤化疗患者，年龄22～77岁［(52.79±11.41)岁］，体重指数(body mass index，BMI)(28.38±5.05)kg/m2。纳入标准:确诊恶性肿瘤并接受紫杉烷类药物化疗;年满18周岁;同意参加本次研究并签署知情同意书。排除紫杉烷类药物化疗少于3个周期的病例。本组病例基本资料特征见表1。患者入院后，接受预防指(趾)甲损伤方面的教育，包括告知患者化疗可能会引起指(趾)甲损伤，预防性措施如勤剪指(趾)甲，尽量避免局部受伤等。

1.2 观察项目 ①指(趾)甲损伤程度:从每个周期的第一天开始到结束期间每天进行指(趾)甲损伤评估。按照美国癌症机构组织标准［3］，指(趾)甲损伤严重程度分为3级。1级:指甲变黑，出现横沟，凹甲;2级:出现部分或完全甲脱离或甲床疼痛;3级:指(趾)甲损伤明显地干扰和影响日常活动。②计算开始用药到开始出现指(趾)甲损伤的时间。

1.3 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件分析统计结果。单变量的相关分析采用Spearman秩相关系数法和χ2检验。Logistic回归分析用于各种因素对指(趾)甲损伤的影响的分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 本组病例基本资料特征

2 结果

2.1 指(趾)甲损伤发生情况 200例肿瘤化疗患者发生指(趾)甲损伤的平均时间为84天(21～210天)。观察期间出现1级指(趾)甲损伤的患者68例(34%)，2级指(趾)甲损伤22例(11%)，3级指(趾)甲损伤11例(5.5%)。99例(49.5%)患者未发生指(趾)甲损伤。

2.2 指(趾)甲损伤危险因素分析 单变量分析发现，指(趾)甲损伤发生率会随着化疗周期数的增加(r=0.32，P=0.0001)，BMI指数的增加(r=0.18，P=0.01)和治疗相关的神经损害的严重程度(r=0.16，P=0.02)而增加。

Logistic回归分析用于比较各种因素对指(趾)甲损伤0级和1～3级的影响。对性别、糖尿病病史、联合使用卡培他滨、肿瘤类型、紫杉烷类化疗周期数、治疗相关的神经损害程度和BMI进行Logistic回归分析，显示具有以下特征的患者更易发生指(趾)甲损伤:诊断为乳腺或卵巢癌，紫杉烷类化疗周期数较多和BMI较高。在比较指(趾)甲损伤0～1级和2～3级后发现，紫杉烷类药物化疗周期数是唯一和指(趾)甲损伤严重程度显著相关的变量(表2)。

3 讨论

紫杉烷类具有诱导细胞凋亡及抗血管形成作用，目前被临床上用于治疗很多恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌等。紫杉烷类引起相关指(趾)甲损伤可发生在指(趾)甲的各种部位，如指(趾)甲基质、甲床、甲周组织或指(趾)甲内的血管。Minisini等［3］研究表明紫杉烷类引起相关指(趾)甲损伤的发生率高达44%。在本次研究中，200例患者中，50.5%的患者出现不同程度的指(趾)甲病变。预防指(趾)甲损伤发生的方法主要是勤剪指(趾)甲，尽量避免局部受力等。如果发生了指(趾)甲损伤，处理方法包括局部或口服抗菌药，尽可能停药或减少紫杉烷类药物剂量［1，8］。Hussain等［9］认为避免光照能阻止指(趾)甲损伤进一步加重。也有学者［10］认为用冰冻手套或脚套可预防或减轻指(趾)甲损伤。其原理是寒冷引起血管收缩减少了该区域的血流，从而减少了到达指(趾)甲的药物的量。

表2 和紫杉烷类相关的指(趾)甲损伤显著相关变量的Logistic回归分析

目前，紫杉烷类引起相关指(趾)甲损伤的机制尚不清楚。其可能与紫杉烷类抗血管的特性有关。另外，Wasner等［6］认为，周围神经纤维的完整性也是指(趾)甲损伤发生的必要条件，因为神经损害能预防指(趾)甲病变的发展。但本次研究表明，神经损害的严重程度和指(趾)甲损伤的发展密切相关。据Gilbar等［1］报道，卡培他滨引起了几例指(趾)甲损伤。在本次研究中，18例联合使用卡培他滨的患者指(趾)甲损伤的发生率显著增高。在病种方面，诊断为乳腺癌或妇科肿瘤的患者指(趾)甲损伤的发生率要高于肺癌患者。研究表明，化疗周期数及紫杉烷类累计剂量和指(趾)甲损伤的发生率显著相关［4，6，7］。肺癌患者一般接受 4 个周期的多西他赛治疗，而乳腺癌或妇科肿瘤的患者接受化疗周期数要多于肺癌患者。这可能可以解释为什么肺癌患者指(趾)甲损伤的发生率较低。本次研究也显示指(趾)甲损伤的发生率和化疗周期数显著相关。

本次研究中，将单变量分析后选择的有意义的因素再进行多变量分析，其结果表明诊断为乳腺或卵巢癌、紫杉烷类药物化疗周期数较多和BMI指数是指(趾)甲损伤发生的独立危险因素，而紫杉烷类药物化疗周期数则和指(趾)甲损伤严重程度显著相关。Hong等［4］所做的多变量分析显示每周使用多西他赛和化疗周期数是非小细胞肺癌患者发生指(趾)甲损伤的独立危险因素。

总之，紫杉烷类引起相关指(趾)甲损伤在本组研究中更为普遍，尤其是诊断为乳腺或卵巢癌并接受较多紫杉烷类药物化疗周期的女性患者，轻度的指(趾)甲损伤可以通过化妆掩饰，而严重的指(趾)甲损伤则会引起患者的疼痛和不适，从而影响患者的生活质量，并可能导致治疗的暂停或中止。

［1］Gilbar P，Hain A，PeereboomVM，Nail toxicity induced by cancer chemotherapy［J］.Journal of Oncology Pharmacy Practice，2009，15(3):143-155.

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［6］Wasner G，Hilpert F，Schattschneider J，et al.Docetaxel-induced nail changesea neurogenic mechanism:a case report［J］.Journal of Neurooncology，2002，58(2):167-174.

［7］Winther D，Saunte DM，Knap M，et al.Nail changes due to docetaxel:a neglected side effect and nuisance for the patient［J］.Supportive Care in Cancer，2007，15:1191-1197.

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