神经肽Y与原发性高血压靶器官损害的相关性研究*

杜 云 徐 珞 鞠 燕 赵云霞

(1.青岛大学医学院病理生理教研室，山东 青岛 266021;2.泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

原发性高血压是遗传因素和环境因素共同作用，以心血管重塑为主要表现的一种疾病。神经体液因素调节异常和平衡失调是原发性高血压的发病基础。儿茶酚胺、肾素-血管紧张素系统参与了高血压的发病。血管活性肽如神经肽Y、利钠利尿肽家族、内皮素、降钙素基因相关肽超家族在高血压发病中的作用日益受到人们的关注。神经肽Y自八十年代被发现以来，其结构、分布、生物学效应，尤其在神经、心血管方面的调节作用已逐步得到公认。神经肽Y通过直接缩血管作用或增强血管对交感递质等收缩血管物质的反应和减少舒血管物质的作用等途径引起血压升高[1]。本实验旨在通过观察200例原发性高血压患者血浆神经肽Y在原发性高血压不同血压级别及原发性高血压合并靶器官损害患者中浓度的变化，探讨血浆神经肽Y在原发性高血压病理生理进程中的作用及在原发性高血压靶器官损害中的意义。

1 材料与方法

1.1 实验分组

1.1.1 高血压组 选取200例在2012年1月 －2013年1月于泰安市中心医院被确诊为原发性高血压患者，其中男性患者有102例，女性患者有98例，年龄42～83岁，中位年龄60.1岁。

1.1.2 对照组 选取50例健康人即无心、脑、肾及内分泌系统疾病，常规体检、X线胸片、心电图及肝、肾功能、血糖检查均正常的人作为对照组，年龄为40～60岁，中位年龄为54.1岁，一般情况与高血压组具有可比性。

1.1.3 靶器官损害组 包括左心室肥厚、肾功能损害、脑卒中等一靶器官损害组，2个及2个以上联合靶器官损害组。(1)左心室肥厚组:根据美国超声医学会推荐，应用左室质量指数(LVMI)作为诊断左室肥厚的标准，LVMI=LVM(g)/体表面积(m2)。LVMI男性正常值＜130 g/m2，女性正常值＜110 g/m2，大于此值认为有左室肥厚。本组病例有左室肥厚患者36例，男24例，女12例，年龄48～75岁，平均年龄(55±13)岁。(2)肾脏损害组:让所有患者在空腹状态下，测其血肌酐(Cr)水平，用Cockcroft公式计算肌酐清除率(Ccr)，Ccr＜80 ml/min为入选标准。共19例，其中男12例，女7例，年龄44～76岁，平均(62±14)岁。(3)脑卒中组:根据临床症状和体征并经脑CT确诊，腔隙性脑梗死12例，脑出血11例，其中男16例，女7例，年龄44～76岁，平均年龄(60±14)岁。本组病例均在急性期(30天)过后测定NPY血浆浓度。(4)联合靶器官损害组:左心室肥厚、肾脏损害、脑卒中等靶器官损害中同时存在两个或两个以上的，共有33例，其中男21例，女12例，年龄40～73例，平均年龄(61±14)岁。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 所有受检查对象都要禁食12 h以上并在次日早晨6:30～7:30空腹取静脉血5 ml。所有高血压患者采血前2周停用β-受体阻滞剂、利尿剂、激素、转换酶抑制剂等药物。

1.2.2 样本处理 取所有患者的静脉血3 ml注入含有40 μl 10%EDTA-2Na 和 40 μl抑肽酶的试管中，混匀，4℃3000 r/min离心10 min，分离血浆，分成两份置于－20℃冰箱内保存备测。测定前，使样品置于室温中复溶，混匀，再次4℃，3000 r/min离心 10 min，取上清液，待测[1]。

1.2.3 操作步骤 本实验采用的是非平衡法，取若干聚苯乙烯试管并编号。NPY RIA的加液顺序参照表1。混匀，在室温下放置20 min，4℃，3500 r/min离心15 min，立即弃去上清液，在γ-计数器上测定cpm数。

表1 NPY RIA加液顺序表(μl)

2 结果

原发性高血压合并单一靶器官损害组血浆NPY水平见表2。经t检验，不同单一靶器官损害组血浆NPY水平均高于原发性高血压无靶器官损害组(P＜0.01或 P＜0.001)。原发性高血压合并联合靶器官损害组血浆NPY水平见表3。经t检验，原发性高血压联合靶器官损害组血浆NPY水平高于原发性高血压无靶器官损害组(P＜0.001)，但原发性高血压联合靶器官损害组血浆NPY浓度与单一靶器官损害组，无显著性差异(P＞0.05)。

表2 单一靶器官损害对血浆NPY浓度的影响(pg/ml)

表3 联合靶器官损害对血浆NPY浓度的影响(pg/ml)

3 讨论

高血压左室肥厚是心脏对高血压的持续性负荷过重发生的一种慢性适应性过程，发生机制尚不清楚，其发生与发展的程度不仅取决于血压的高度和持续时间的长短，而且与大血管的重塑和顺应性、血压的变异性以及昼夜节律性改变有关[2]。有报道血管紧张素转换酶基因第16个内含子多态性的DD基因型患者易患左室肥厚。引起左室肥厚的直接原因主要包括血流动力学因素和神经、内分泌，局部体液系统两大方面[3]。目前认为，血循环与组织局部的神经内分泌激素如肾素-血管紧张素系统、内皮素以及交感神经系统等生物活性物质在左室肥厚中都起到了重要的作用。近年来，神经肽Y在高血压发病机制中的作用日益受到人们的重视，但神经肽Y与左室肥厚的相关研究仍较少[4]。本实验结果显示，左室肥厚组的血浆神经肽Y水平明显高于高血压而无靶器官损害组。血浆神经肽Y可通过多种机制引起血压的升高，持续的高血压会加重左心室的压力，在早期会出现左室代偿性增生肥厚，到了晚期则出现左室肥厚扩张，出现心力衰竭。同时，神经肽Y可能通过Y5受体介导直接促发心肌肥大反应。

本课题研究显示，高血压合并肾损害病人血浆神经肽Y浓度明显高于正常人及高血压而无靶器官损害病人，这与吴洪梅等[5]的研究结果基本相符。正常情况下，神经肽Y被一系列多肽酶在肾脏上代谢，当肾功能受损时，会使多肽酶减少，降低神经肽Y的分解，使得血浆的神经肽Y水平升高。在慢性肾损害过程中，肾脏局部分泌的神经肽Y减少，会反馈性地增加全身神经肽Y的分泌。慢性肾功能衰竭病人的交感神经兴奋性会明显增强，在交感神经末梢释放去甲肾上腺素的同时，也释放了大量的神经肽Y[6]。神经肽Y与其裂解产物可经肾脏滤过，当肾功能衰退时，神经肽Y的清除率就降低，使得血浆神经肽Y水平升高。神经肽Y是一种高效的血管收缩剂，一方面通过升高血压，使肾脏处于高灌注状态，从而加重肾小球的硬化程度。另一方面，由于肾脏血管广泛分布神经肽Y受体，特别是近曲小管的密度最高，神经肽Y通过作用于Y2受体降低肾小球的滤过率，促进了肾功能损害的发生与发展[7]。

本组病例中脑卒中病人23例，其中，腔隙性脑梗死12例，脑出血11例。本实验研究发现，脑卒中病人急性期过后血浆神经肽Y的浓度仍明显高于正常对照组及高血压而无靶器官损害组。孙琳、李义召等人曾报道过，脑梗死、脑出血病人血浆神经肽Y浓度明显升高，血浆神经肽Y浓度与脑梗死、脑出血的范围及严重程度成正比，有高血压病史者高于无高血压病史者，发病15天以后血浆神经肽Y浓度仍维持在较高水平，这与本研究结果相符[8]。脑卒中使交感神经兴奋性增强，增加了交感神经末梢释放神经肽Y的分泌。凝血酶的作用以及血管内膜的损伤引起血小板凝集，可释放神经肽Y到血液中去。缺血及血肿对脑组织的直接破坏，会增加脑组织神经肽Y的释放，通过已破损的血脑屏障进入血循环[9]。明显升高的血浆神经肽Y又促进了高血压脑卒中的病理生理进程。本组病例联合靶器官损害组血浆神经肽Y浓度明显高于高血压而无靶器官损害组，但与单一靶器官损害组相比无明显差异，也可能与病例数较少有关，有待于扩大病例数进一步研究。

原发性高血压合并不同靶器官损害患者均存在血浆神经肽Y浓度的异常升高，血浆神经肽Y可能促进了高血压靶器官损害的发生与发展，检测血浆神经肽Y浓度可作为评价高血压病程及靶器官损害程度的指标[10]。

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[6] Hagit C，Tianmin L，Nitsan K，et al.The Neuropeptide Y(NPY)-ergie System is Assoeiated with Behavioral Resilience to Stress Exposure in an Animal Model of Post-Traumatic Stress Disorder[J].Neuropsychopharmacology，2012.37(2):350 －363.

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