原发性肝癌切除术后预防性经肝动脉介入治疗：肝动脉化疗栓塞术和化疗灌注术比较

冯 超， 赵剑波， 陈 勇， 何晓峰， 曾庆乐， 梅雀林， 王江云， 庞桦进，李彦豪

外科手术切除是原发性肝癌的主要治疗方法之一，但术后复发是目前影响肝癌患者长期生存的主要因素。肝癌手术后5年复发率可高达60%或更高，即使小肝癌术后复发率亦达40%左右［1-4］，如何延缓术后复发是当前肝癌综合治疗研究的重点之一。2011年，我国卫生部原发性肝癌规范化诊治［5］中指出，肝癌切除术后的预防性介入治疗可明显降低肝癌外科切除术后复发率，通过造影检查可检测到经影像学检查或术中都不能发现的部分微小病灶。国内外大多数研究也证明术后给予介入治疗可以预防肿瘤复发、提高术后无瘤生存率［6-7］。目前最常用的方法是经肝动脉化疗灌注（TAI）和经肝动脉化疗栓塞（TACE）。本研究拟对两者在预防切除术后复发比较作一初探。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2011年6月—2012年6月在我院行外科切除术且术后行预防性介入治疗的原发性肝癌患者。纳入标准包括：①术前影像学检查发现肝脏肿瘤为单个，且肿瘤直径 ≤ 8 cm；② 术前影像学检查未发现门静脉或肝静脉癌栓及肿瘤远处转移；③术中完整切除肿瘤，且病理检查证实手术切缘无肿瘤细胞残留；④外科切除术后1～3个月行经肝动脉预防性介入治疗，且经动脉造影未发现肿瘤血管和肿瘤染色。

共有79例患者符合入组标准，其中男71例，女8例，年龄28～71岁，平均（47±10）岁。按介入术中采用的药物分为TACE组（n=41）和TAI组（n=38）。2组患者术前资料见表1。

表1 原发性肝癌切除术前，两组患者基本资料比较

1.2 方法

1.2.1 预防性经肝动脉介入治疗方法 肝动脉预防性介入治疗均安排在患者外科切除术后1～3个月进行。介入治疗在DSA机（SIEMENS公司 ）上进行。采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺，首先用5 F肝管（Cook公司）插管至肝固有动脉常规造影，在确认无肿瘤血管和肿瘤病灶后行经肝动脉介入治疗，方法为TACE或TAI。TACE为将化疗药物与碘油2 ml混合制成化疗栓塞乳剂经导管注入。TAI组则仅行肝动脉灌注化疗。化疗药物包括奥沙利铂50 mg、表柔比星 10 mg。

1.2.2 随访及观察指标 回顾性随访时间截止于2013年6月。确定出现肝内病灶复发或出现远处转移为随访终点。复发诊断标准为：B超、CT、MRI或肝动脉造影等，任何影像学检查发现肝脏占位性病变，符合原发性肝癌特征，确认切除术后复发。影像学检查均未发现肝脏占位性病变，术后血清AFP再次上升至 ＞200 μg/L，排除活动性肝病或妊娠，也认为肝癌切除术后复发。无瘤生存时间为外科切除术日与复发日期之间隔，以月为单位计算。同时记录2组患者住院天数。

1.3 统计方法

Kaplan-Meier估计法计算累计无瘤生存期，率的比较采用χ2检验，计数资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。统计软件采用SPSS13.0。

2 结果

随访79例患者中11例复发，其中7例为肝内复发，4例为肝内复发并远处转移，1年复发率为13.9%。其中TACE组术后1年5例复发，复发率为12.2%，TAI组术后6例复发，复发率为15.8%，二组行卡方检验差异无统计意义 （χ2=0.213，P=0.645）。

TACE组术后平均无瘤生存期为（21.60±1.52）个月，TAI组为（17.38±3.01）个月，2组差别显著，TACE 组明显长于 TAI组（P=0.038）。Kaplan-Meier无瘤生存曲线亦显示TACE组患者无瘤生存期优于 TAI组（图 1）。

图1 TACE组与TAI组 Kaplan-Meier无瘤生存曲线

TACE 组平均住院日为 （6.30 ± 1.84）d，TAI组为 （5.89±2.08）d， 两组差异无统计学意义 （t=0.646，P=0.522）。

3 讨论

外科切除是早期肝癌的有效方法，但远期疗效尚不满意，其中复发是影响疗效的主要原因［2，8］。 肝癌切除术后复发原因取决于其恶性生物学特性，随着癌细胞的增殖，细胞黏附分子不断分泌，进入血液和周围的器官组织，给恶性肿瘤细胞生长提供了有利条件微环境［9］，产生了有利于肿瘤停留，增殖的环境，从而使得肿瘤再次复发。从临床角度分析，术前肿瘤在肝实质内侵袭性生长形成微卫星病灶，肝切缘距肿瘤边缘较近或肝癌的边界不清楚使术后癌细胞残留，术中操作时对肿瘤的挤压使原局限于肿瘤内的癌栓脱落，沿门静脉形成肝内转移等可能是术后早期复发的原因［10-12］。为了降低复发率，有在术前行介入治疗，但有学者认为其会延误手术时间，虽能使肿瘤坏死，同时有导致肿瘤细胞脱落播散的机会。因此，认为术前介入治疗并不可取。如何抑制或者杀灭这些肝内微小癌灶，是提高术后无瘤生存率、改善手术疗效，尤其是远期疗效的一个重要问题。

荟萃分析评价肝癌切除术后的4种治疗模式：术前TACE、术后TACE、全身化疗、全身化疗加TACE，结果显示只有术后辅助性TACE能明显改善1、2、3年存活率和减少复发率。从本研究中可以看出外科切除术后行预防性介入治疗可明显改善患者1年无瘤生存期。推测其作用是化疗药物经肝动脉灌注在肝组织中的浓度高于全身浓度的100～400倍，而瘤区的药物浓度又是正常肝组织的5～10倍，这样既增强了抗肿瘤效应，又减轻了全身不良反应。肿瘤细胞未形成固定的营养血管之前，易于被化疗药物杀伤。同时，碘化油可阻断肝癌的血供使瘤体严重缺血坏死进而纤维化、缩小。TACE还有助于刺激机体免疫效应，提高机体抗肿瘤能力。另外某些化疗药物可以改变肝炎—肝硬化—肝癌的病理程序使肿瘤细胞停于中期分裂并有抑制肝细胞纤维化和修复病变肝细胞的作用阻止肝硬化结节细胞的增生和癌变。术后TACE可抑制可能的微转移和未能切除干净的微小病灶起到预防复发作用［13］，同时亦可通过造影及早发现和治疗经影像学检查或术中探查都不能发现的部分微小病灶和复发灶，有助于杀灭这些扩散的癌细胞或者残存的术中难以发现的癌细胞。Ren等［14］认为对伴复发高危因素（大肝癌、多结节、脉管侵犯）的肝癌患者，根治术后辅助性 TACE组 1、3、5年存活率分别为89.67%、61.28%、44.36%，与单纯手术组有显著差异。部分学者认为肝癌术后1～2年复发率达到峰值，这个时间是肝癌切除术后复发和转移的危险时期［15-16］。因此若在外科切除术后1～3个月内行TACE术可明显降低患者术后复发率，从而进一步改善患者的生活质量，延长生存期。

本研究结果显示虽然2组患者的1年复发率差异无统计学意义，但TACE组患者无瘤生存时间明显优于TAI组，而且2组患者住院天数差异无统计学意义，说明TACE在改善术后疗效的同时，并没有增加患者的住院天数，所以建议切除术后的预防性介入治疗采用TACE方式。

本课题不足之处为：①本回顾性分析中所研究样本例数较少，未能进行切除术前的危险因素分层，例如肝硬化时间长短，术前AFP值，肿瘤数目多少，有无门脉浸润等。②本次研究随防时间较短，相信随着时间的延长，2组之间复发率的差异可望呈现。

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