核因子κB与肿瘤的关系

景彩萍 何静子 魏晓丽

延安大学医学院，陕西延安716000

核因子κB与肿瘤的关系

景彩萍 何静子 魏晓丽▲

延安大学医学院，陕西延安716000

核因子κB（NF-κB）是一种重要的核转录因子，调控多种与细胞生存、凋亡相关基因的重要转录因子。研究发现，NF-κB与多种肿瘤的发生、发展及肿瘤的耐药性有关。抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。因此，抑制NF-κB的活性将成为一个新的治疗肿瘤方法。

NF-κB；转录因子；凋亡；肿瘤

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是Sen和Baltimore在1986年从B细胞中提出的核转录因子，能和B细胞免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列特异性结合[1]。随着研究的深入，发现在非淋巴细胞Hela细胞和T细胞中都有NF-κB。研究证实，NF-κB不仅参与了机体的炎性反应、免疫应答，还参与细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡生理病理等过程。大量研究表明，NF-κB与肿瘤的侵袭转移有关[2]。体内外实验表明，抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。NF-κB与一些恶性肿瘤密切相关，如胰腺癌[3]、乳腺癌[4]等。因此，抑制肿瘤细胞NF-κB将为肿瘤的治疗提供新的途径。

1 NF-κB系统的组成

NF-κB家族和其抑制物IκB家族共同组成了NF-κB系统，几乎在所有的组织细胞中都有NF-κB。最初发现NF-κB是由NF-κB1和RelA这两个亚单位组成的异二聚体。目前发现NF-κB包括5种蛋白亚单位：RelA（p65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（p50及其前体分子p105）和NF-κB2（p52及其前体分子p100）[2]。这些蛋白亚单位有约300个氨基酸组成的氨基末端，具有高度的同源性，称为Rel同源区（rel homology domain，RHD），其作用是与DNA的特异性结合形成二聚体，其上有核定位信号（nuclear localization signal，NLS），又称核转移信号（nuclear translocation signal，NTS）。静息状态时，NF-κB的二聚体通常与其抑制物I-κBα在胞浆中结合成无活性的三聚体，使基因转录得到抑制。当机体细胞受到外来因素刺激时，I-κBα迅速裂解，NF-κB二聚体被三聚体解体释放出，胞浆中游离的NF-κB由p65蛋白亚单位上的NLS介导迅速进入到细胞核内，参与一些基因的转录调节，如参与细胞增殖、细胞凋亡和细胞炎性反应等，促进相应蛋白的表达，生成相应的mRNA。很多因素能使NF-κB活化，如免疫受体、紫外线照射[5]、酶、饮酒[6]、各种应激性刺激、病毒、多种细胞因子、细菌黏多糖、氧自由基及吸烟[7]等。通过NF-κB的激活引起机体炎性反应及细胞凋亡生理病理等过程。研究表明，在多种肿瘤的发生、发展、转移以及抗凋亡等过程中与NF-κB的关系密切，这也为肿瘤的治疗提供了新的方向。

2 NF-κB在肿瘤细胞中的表达与激活

近年研究发现，NF-κB参与恶性肿瘤发生以及侵袭转移。NF-κB持续激活在某些肿瘤细胞中，在多种肿瘤细胞中NF-κB高表达，同时在多种肿瘤细胞中也会发现IκB的降解异常或突变失活，然而在正常的细胞中没有改变，NF-κB可以被很多细胞和多种病毒的癌蛋白激活。细胞的恶性转移都需要NF-κB的激活，突变的原癌基因Ras（rat sarcoma）在多种肿瘤细胞中，然而NF-κB又是其转化的关键中介因子，因此NF-κB与肿瘤的关系极为密切。像人急性淋巴瘤细胞、胃癌等。在人急性淋巴瘤细胞中NF-κB蛋白表达升高是因为IkK复合物被激活。在由HTLV-1诱发的人急性T淋巴细胞白血病中，HBV编码的X蛋白或HTLV-1编码的TAX蛋白能够使NF-κB迅速活化，所以在病毒诱发的肿瘤过程中NF-κB起介导的作用。在结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌及卵巢癌等肿瘤中IκB家族的Bcl-3基因高表达。在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中，可见NF-κB1基因高表达。在头颈的鳞癌、胃癌及乳腺癌中可以见到RelA的高表达。在大部分乳腺癌和结肠癌中，可见NF-κB2基因的高表达。在卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、急慢性白血病和前列腺癌等多种肿瘤中，发现NF-κB持续激活并且有IκB失活的现象。NF-κB可以促进基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）、纤溶酶原激活物尿激酶（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）、细胞间黏附分子-1（inter-cellular adhesionmolecules-1，ICAM-1）及血管内皮生长因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）等[8]的转录表达，这些因子都是血管生成相关的因子，因此NF-κB与肿瘤细胞关系密切。

3 NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡与及耐药性

能够促使肿瘤细胞凋亡的药物，在临床上是抗肿瘤药物的关键。研究表明，NF-κB高表达在肿瘤的耐药细胞株中，因此NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡及耐药性关系密切。NF-κB具有抗凋亡的作用，主要是通过上调编码某些因子的表达，如GM-CSP、M-CSF、IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12等[9]。因此在细胞凋亡过程中，NF-κB起着抗凋亡的重要作用。

目前，化疗是治疗肿瘤的主要方法。化疗可以使DNA破坏，化疗药物可以使肿瘤细胞凋亡，同时NF-κB也会被激活，因此，抑制NF-κB的激活可以促进肿瘤细胞的凋亡。众多研究者发现在肿瘤细胞中，如果抑制NF-κB可以促进其凋亡，为肿瘤的化疗提供了一个新的方向[10]。在卵巢癌中，发现被顺铂耐药了的卵巢癌细胞中NF-κB高表达[8]。在结肠癌中，若把NF-κB抑制后，发现可以使5-Fu（5F-dUMP）的作用增强。用脱氢环氧甲基醌霉素（DHMEQ）在甲状腺癌中抑制NF-κB活性，可以使甲状腺癌的生长得到抑制。他汀类药物也可以阻断NF-κB的激活主要是抑制IκB的磷酸化[11]。肿瘤细胞中，NF-κB对肿瘤耐药的形成与肿瘤细胞的凋亡受到越来越多人的注目。

4 NF-κB与肿瘤的治疗

随着人们深入对NF-κB的研究，在肿瘤的发生与转移过程中，NF-κB起着重要的作用。针对NF-κB的活性与肿瘤的关系，可以通过基因方法等使NF-κB的活性得到抑制，进而阻断肿瘤细胞的生长，使肿瘤的治疗效果得以提高。阻断NF-κB又可以减少肿瘤细胞的转移[12]，目前大部分肿瘤患者的不良预后主要是因为肿瘤的转移，所以能够抑制肿瘤的转移被认为是肿瘤治疗中最有前景的。因此，对NF-κB的研究受到越来越多的重视。对NF-κB的研究目前主要在靶向IKK。NF-κB信号通路能被IKK-α明显抑制[13]，靶向趋化因子的药物主要包括阻断性抗体和受体拮抗剂，在肿瘤转移治疗上已经有了一定的疗效[14-15]。他汀类药物可以阻断NF-κB，主要是通过对IκB磷酸化的抑制[16]。细胞因子中有些在临床上被批准用于肿瘤的治疗，如GMCSF、、IL-2、G-CSF、IFN-α、IFN-B和TNF-α等，这些因子都已经被研究证实，他们与NF-κB的关系密切，他们是其激活因子或者是与其传导通路有关联[17]。在NF-κB的研究中，发现NF-κB与妇科肿瘤关系极为密切。在宫颈癌中，NF-κB的活化异常。实验证明，NF-κB高表达在宫颈癌患者中，尤其是在伴有盆腔淋巴结转移的Ⅲ～Ⅳ期[18]。宫颈癌的发生和宫颈癌的浸润转移都与高表达的NF-κB有关[19]。NF-κB在卵巢癌中也呈高表达，实验结果说明，NF-κB p65在卵巢癌中的阳性率高于卵巢良性肿瘤和交界性肿瘤，还发现与卵巢癌的临床分期以及转移有关，卵巢癌的浸润和转移与MMP-9、HE4的上调有关，可能是NF-κB p65作用的结果[20]。乳腺癌的发生于发展与血管内皮生长因子（VEGF）有关，研究发现抑制NF-κB的活化进而能抑制肿瘤血管的生成。因此，对NF-κB的抑制剂BAY 11-7082的研究受到越来越多的关注。据报道，NF-κB在子宫内膜癌中的表达明显高于子宫内膜[21]。在肝癌中，胞嘧啶脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）异常升高[22]，主要是因为TGF-β诱导核因子NF-κB信号通路的产生[23]，AID可以使基因不稳定，进而诱导其突变。因此抑制NF-κB或者抑制STAT3的二聚体化，都可以使肝癌细胞的生长得到抑制[24]。在多种肿瘤中NF-κB的表达都增高，因此对于肿瘤的治疗NF-κB提供了一个新的思路。

肿瘤的发病率越来越高，随着对其的研究发现，NF-κB与肿瘤的产生和发展联系极为密切，对NF-κB的研究，为肿瘤的治疗提供了一个新的方向。研究发现，NF-κB抑制剂联合顺铂可以加速抑制宫颈癌SiHa细胞的生长。在人肝癌细胞系HCC9204导入NF-κB的抑制性后，发现肝癌细胞转移等能力降低[25]。在胃癌SGC-7901细胞中抑制NF-κB的表达，可以抑制胃癌细胞增殖。因此以NF-κB为治疗靶点为治疗肿瘤提供了新思路。

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Relationship of nuclear factor kappa B with tumor predominate

JING CaipingHE JingziWEI Xiaoli▲
School of Medicine,Yan'an University,Shaanxi Province,Yan'an716000,China

Nuclear transcription factor κB(NF-κB)is a kind of important nuclear transcription factor.It is a kind of transcription factor that can control cell survivals and apoptosis related genes.The study finds that the NF-κB is related to the occurrence,the development of the tumor and the drug resistance.It can inhibit the activity and the growth of tumor cell.Therefore,inhibiting the activity of NF-κB will become a new method for the treatment of tumor.

NF-κB;Transcription factors;Apoptosis;Tumor

R730.3

A

1673-7210（2014）09（a）-0162-03

2014-05-17本文编辑：张瑜杰）

陕西省教育厅专项科学研究项目（编号2010JK910）；延安大学自然科学专项科研基金项目（编号YDK2010-09）。

▲通讯作者