血液透析合并冠心病多支病变老年患者外周血脂质水平分析

李 娜，刘润梅，翟红霞，李 良，殷亚昕，张津津，陈海威，王 磊，赵志坤，夏云峰（解放军总医院第一附属医院干一科，北京 100048）

慢性肾衰竭（简称肾衰）是临床上较为常见的一类疾病，心血管事件则是早期慢性肾脏病以及终末期肾病患者的主要终点事件，其中终末期肾病患者的死因约50%为心血管事件［1－3］。慢性肾衰患者常伴有脂质代谢紊乱，而脂质代谢紊乱对动脉粥样硬化及肾小球硬化的发展都有极其重要影响［4］。脂质代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等多种因素参与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，其中脂质代谢紊乱又是其最主要的诱因。慢性肾衰患者常合并高三酰甘油血症、高胆固醇血症，高脂血症的产生与脂解酶活力下降、低密度脂蛋白（LDL）清除减慢、载脂蛋白分布谱改变有关。本文回顾性分析了128例经冠脉造影检查的维持性血液透析的老年慢性肾衰患者，讨论脂质在长期血液透析患者冠状动脉粥样硬化中的作用及关系。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2008年8月至2013年2月疑似冠心病并在本科室行冠状动脉造影检查且造影结果为正常及冠脉多支病变的老年维持性血液透析患者，共128例，男78例、女50例，平均年龄（68．21±5．13）岁。冠脉造影结果正常者纳入对照组，共67例，冠脉造影结果为多支病变者纳入实验组，共61例。所有患者均排除急性肾衰。

1．2 方法

1．2．1 选择性冠状动脉造影 右侧股动脉常规消毒，穿刺点周围行利多卡因局部麻醉，Seldinger法穿刺右侧股动脉，或行桡动脉穿刺，进行选择性冠脉造影，造影检查结果由至少2位经验丰富的主任医师进行判断。根据冠脉造影检查结果将冠脉狭窄直径均小于50%或没有狭窄的患者纳入对照组（67例），左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）、左主干（LM）中2支及以上血管出现狭窄的患者纳入实验组（61例）。

1．2．2 脂质水平检测 在患者于本院接受首次血液透析治疗且明确冠脉造影检查结果后，采集空腹静脉血，2h内分离血清标本，采用7180生化分析仪（日本日立公司）及三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、LDL、脂蛋白a［Lp（a）］检测试剂（购自莱邦公司）进行脂质水平检测。

1．3 统计学处理 采用SPSS13．0统计学软件进行数据分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；P＜0．05为比较差异有统计学意义。

2 结 果

实验组TG、TC、LDL、Lp（a）水平均高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0．05），见表1。

表1 实验组与对照组外周血脂质水平比较±s）

表1 实验组与对照组外周血脂质水平比较±s）

注：与对照组比较，＊P＜0．05。

组别 n TG（mmol／L） TC（mmol／L）LDL（mmol／L） Lp（a）（g／L）实验组 61 1．85±0．79＊ 5．13±1．40＊ 2．90±0．32＊ 0．31±0．17＊对照组67 1．64±0．56 5．02±1．07 2．71±0．12 0．29±0．14

3 讨 论

动脉粥样硬化的形成是缓慢而复杂的过程，“损伤反应学说”已得到公认的动脉粥样硬化发病机制［5］。动脉粥样硬化一般可分为3个过程：（1）物理或化学因素刺激导致动脉内膜发生损伤，使外周血中的脂质成分黏附在血管壁上；（2）脂质沉积于损伤的动脉内膜，同时刺激动脉内膜进一步发生损伤，导致更多的脂质沉积；（3）脂质沉积刺激动脉内壁平滑肌细胞和纤维细胞增生，随着增生的不断进展，细胞相互连接形成纤维斑块。因此，脂质在动脉粥样硬化过程中起着极为重要的作用，冠状动脉粥样硬化亦是如此。慢性肾衰患者通常伴有脂质代谢紊乱。导致慢性肾衰患者出现脂质代谢紊乱的主要因素是：（1）患者肾脏分泌、排泄功能受损，导致胰岛素清除和降解障碍，而高胰岛素血症进一步促进脂肪细胞中脂肪动员；同时，交感神经兴奋导致肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，脂肪细胞内激素敏感性三酰甘油脂肪酶（HSL）活性增强，也导致脂肪动员增加。（2）患者肾功能受损使体内大量蛋白随尿液排出体外，引起低蛋白血症，导致血液胶体渗透压下降，进而刺激肝脏合成LDL及载脂蛋白A、B（ApoA、ApoB）增多。（3）患者内分泌失调，性激素代谢紊乱，导致对脂蛋白脂酶的激活作用减弱，造成高密度脂蛋白（HDL）水平下降、LDL水平上升［6］。随着慢性肾衰患者病情的逐步恶化，一方面甲状旁腺素等体内毒素物质增多，使LPL、肝酯酶（HL）活性下降，另一方面LPL、HL、极低密度脂蛋白（VLDL）受体密度下调。（4）患者服用某些药物，如外源性睾酮、普萘洛尔等，使脂肪细胞膜上的腺苷酸环化酶活性减低致使VLDL、TG合成增加，导致外周血TG、LDL水平升高，HDL水平下降。Lp（a）是类似于LDL的脂质，也是动脉粥样硬化斑块中重要的脂质成分。Lp（a）水平受炎症影响较大，是敏感的炎症标志蛋白之一，甚至比C反应蛋白等急性时相蛋白更为敏感［7］。高浓度LP（a）是动脉粥样硬化、冠心病及血栓形成的独立危险因素。在众多的危险因素中，血浆TC特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平升高，可诱导冠心病的发生和发展。因此，LDL－C也是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。

本研究结果显示，在老年维持性血液透析患者中，冠状动脉血管存在多支病变的患者，其外周血脂质水平高于尚未出现多支病变的患者（P＜0．05），表明在老年维持性血液透析患者中，冠状动脉狭窄与脂质水平相关。慢性肾衰患者普遍存在脂质代谢紊乱，其发病原因可能与低清蛋白、高血压、胰岛素抵抗、体质量指数异常、长期使用肝素、肝血流量减少、脂蛋白脂酶功能缺陷和活力降低等多种因素有关［8］。慢性肾衰患者普遍存在脂质代谢紊乱，而长时间的维持性血液透析不但不能改变这种状况，甚至有可能加重其紊乱程度［9］。具体可以表现为患者外周血HDL水平显著下降，TG水平明显升高，TC水平则相对保持不变。透析机使用的是不相容性血液透析膜，有可能造成脂蛋白酯酶抑制物的产生增多，形成高三酰甘油血症，进而导致非酯化脂肪酸生成增多。非酯化脂肪酸可以增加血管的通透性，促进LDL进入并沉积于细胞内，诱导大量血小板黏附于血管壁，形成栓塞，并降低患者体内的纤溶系统活性［10］，从而最终导致冠状动脉病变加重，导致心血管事件的发生。

综上所述，高脂血症是血液透析患者发生动脉粥样硬化的重要危险因素之一。脂质代谢紊乱以及营养不良－高脂血症－微炎症状态已经受到研究人员的重视，寻找更为有效的治疗方法以避免血液透析导致的脂质代谢紊乱加重已经成为当务之急［10－11］。但是，目前脂质代谢紊乱的发病机制尚不完全明确，而血液透析导致脂质代谢紊乱的原因可能为：透析导致L－肉毒碱和赖氨酸丢失［12］。赖氨酸是合成L－肉毒碱的原料，L－肉毒碱缺乏可使游离脂肪酸在线粒体中的氧化受抑制和脂质在细胞质内聚积。已有研究证实，补充L－肉毒碱可改善血液透析患者的高三酰甘油血症，提高外周血HDL水平［13］。血液透析过程中，患者需长期应用肝素，导致患者体内脂解酶的耗竭，从而影响患者的脂质代谢。虽然血液透析可降低慢性肾衰患者外周血尿素氮及肌酐等指标的水平和改善患者症状，但血液透析不能改善慢性肾衰患者已有的高脂血症，反而导致外周血脂质水平的进一步升高，尤其是TG的升高和HDL的降低。动物模型研究表明，继发性高脂血症可诱发蛋白尿及进行性肾损伤，且随年龄增长，肾小球和肾间质的损伤明显加重，肾功能逐渐恶化［14］。脂质代谢紊乱可引起前列腺素合成紊乱，引起肾小球滤过率下降及肾小球内凝血，导致LDL在肾小球基底膜、肾小管间质中沉积，而且还可能影响免疫功能，造成肾小球粥样硬化、系膜细胞增生等，使肾脏损伤进一步加重［15］。肾脏是除心、脑血管之外最易受脂质水平异常所危害的靶器官，各种脂质成分水平的异常均可能对肾功能造成一定的影响［16］。肾功能衰退可能和以下因素有关：（1）脂质沉积使巨噬细胞系统吞噬脂质增多，形成泡沫细胞，导致肾动脉硬化和小动脉弹性纤维化，引起肾小球内压增高，加速肾小球硬化。（2）脂质沉积在肾小球基底膜，刺激细胞增殖和间质生成，导致肾脏损伤。（3）外周血脂质水平增高导致血液黏滞度增加、血流速度减慢，脂蛋白α水平升高可竞争性抑制纤溶酶活性，导致肾小球毛细血管凝血和血栓形成，肾脏缺血、缺氧、微血管受损，进而导致和加重肾损伤［17－19］。无论血液透析或腹膜透析治疗都不能消除高脂血症，甚至有可能加重脂质代谢紊乱，尤其是腹膜透析。深入研究血液透析与脂质代谢紊乱的相关性，明确二者间相互影响的机制，有利于促进脂质代谢恢复正常，减少心血管并发症的发生。

［1］ Hallan SI，Coresh J，Astor BC，et al．International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk［J］．J Am Soc Nephrol，2006，17（8）：2275－2284．

［2］ Foley RN，Parfrey PS，Sarnak MJ，et al．Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease［J］．Am J Kidney Dis，1998，32（Suppl 3）：112－119．

［3］ Echida Y，Ogawa T，Otsuka K，et al．Serum non－high－density lipoprotein cholesterol（non－HDL－C）levels and cardiovascular mortality in chronic hemodialysis patients［J］．Clin Exp Nephrol，2012，16（5）：767－772．

［4］ 陈国伟．血脂异常与冠心病［J］．中国实用内科杂志，2004，24（5）：261－262．

［5］ Tate JR，Rifai N，Berg K．International Federation of Clinical Chemistry Standardization project for measurement of lipoprotein，Phase 1，Evaluation of the analytical performance of lipoprotein assay systems and commercial calibrators［J］．Clin Chem，1998，44（8）：1629－1642．

［6］ 王云增，庄一义，汪俊军，等．慢性肾衰透析患者胆固醇酯转运蛋白及血脂变化［J］．上海医学检验杂志，2000，15（1）：39．

［7］ 李俊，李艳锋，韩晓铃．维持性血液透析患者微炎症状态及相关因子研究［J］．医学综述，2008，14（4）：493－496．

［8］ 张弛，姚洁，张丽春，等．维持性血液透析患者血清镁和血脂代谢的相关研究［J］．四川医学，2012，33（10）：1819－1820．

［9］ 曾石养，苏卫东，薛志强．终末期肾衰透析患者血脂变化的临床意义［J］．现代医药卫生，2006，22（15）：2260－2261．

［10］徐玉霞，白雪峰．慢性肾衰竭及血液透析患者脂质代谢紊乱的分析［J］．中国医疗前沿，2007，2（8）：28－29．

［11］Hahn R，Oette K，Mondorf H，et al．Analysis of cardiovascular risk factors in chronic hemodialysis patients with special attention to the hyperlipoproteinemias［J］．Atherosclersis，1983，48（3）：279－288．

［12］张晓洁，刘惠兰．左旋肉毒碱治疗血液透析患者肉毒碱缺乏的临床研究［J］．中国现代医学杂志，2008，14（3）：137－138．

［13］张科，张德太．NCCLS Ep9－A2在不同生化检测系统间测定误差的评价［J］．国际检验医学杂志，2008，12（3）：137－139．

［14］Marshall JF，Apostolopoulos JJ，Kaysen GA．Regulation of apolipoprotein gene expression and plasma high density lipoprotein composition in experimental nephrrosis［J］．Biochem Biophys Acta，1995，1042（3）：271－274．

［15］Klahr S，Harris K．Role of dietary lipids and renal eicosanoids on the progression of renal disease［J］．Kidney Int，1997，36（2）：27－31．

［16］徐爱莲，薛维霞．慢性肾衰竭患者血脂检测及临床意义［J］．陕西医学杂志，2001，30（10）：614－615．

［17］Jha P，Das BK，Shrestha S，et al．Glycemic status，lipid profile and proteinnuria［J］．J Nepal Med Assoc，2010，49（178）：143－146．

［18］Vidotti DB，Casarini DE，Cristovam PC，et al．High glucose concentration stimulates intracellular renin activity and angiotensionⅡ generation in rat mesangial cells［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2004，286（6）：1039－1045．

［19］Zhang Z，Yuan W，Sun L，et al．1，25－Dihydroxyvitamin D3targeting of NF－kappa B suppresses high glucose－induced MCP－1expression in mesangial cells［J］．Kidney Int，2007，72（2）：193－201．