海马的谷氨酸信号通路与精神分裂症

王洪忠+++鹿勇+++李莉+等

[摘要] 多项研究表明谷氨酸信号转导系统与精神心理疾病的发生有着密切的关系。谷氨酸通路在中枢神经系统尤其是在海马区对神经元的生长和突触可塑性发挥着重要的作用。本文从海马的结构和功能出发，对海马内的谷氨酸信号转导通路及与精神分裂症的发生进行综述，以更深入地了解海马认知功能及精神分裂症的发生机制。

[关键词] 海马；谷氨酸；信号转导；精神分裂症

[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）26-0158-03

谷氨酸信号系统可影响哺乳动物大脑大多数神经元的活动，包括神经元生长和突触可塑性等[1]。谷氨酸信号系统在脑内是高度复杂的，并且包括多个交互的受体、调节递质和多系统突触。突触前、突触后和星形细胞的功能对于兴奋信号转导和独特的可塑性机制有非常重要的作用，而这不仅与谷氨酸传输有着密切的关系[2-4]，并且与谷氨酸相关的脑部疾病病理过程有关。突触结构、局部环路和特殊的信号转导机制的局部特征提示谷氨酸的调节是局部性的。众所周知，海马和皮质的颞叶周围（MTL）的功能严重依赖于谷氨酸信号系统，这也是学习和记忆功能的基础，而且，海马结构和功能的改变会导致精神分裂症的发生。这些都提示谷氨酸信号转导系统与精神疾病的病理生理有着密切的关系[5]。临床和药理学的研究也证实了谷氨酸信号转导系统的改变会引起精神疾病的发生[6-8]。本文将继续研究精神分裂症和谷氨酸之间的关系，着重探讨与海马学习和记忆功能（learning and memory，L&M）相关的突触可塑性机制。以前多项研究已经表明海马的信号转导系统在记忆方面有着重要的作用，因此海马内的谷氨酸信号转导系统的改变与精神、陈述性记忆的下降和精神分裂症紧密相关。

1海马的解剖结构和信息传递

1.1 海马的解剖结构

内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL）包括海马（安蒙氏角）、齿状回（DG）、内嗅皮层（EC）和下托。在鼻周和海马旁皮层中，海马陈述性记忆加工依赖谷氨酸信号转导系统。不同的海马区域有着明确不同的记忆功能。例如DG区在记忆分离中起着重要的作用；CA3区则支持记忆的完成[9]。此通路是谷氨酸依赖性的，且单向传导，从EC区到DG区，然后传递至CA3和CA1区，最后到下托，形成一个微电路，在特别记忆的功能中发挥着独特的作用[10]。

1.2 海马的信息传递

大脑皮层感觉神经传递到大脑皮层海马旁，然后到EC区的Ⅱ/Ⅲ层，最后到海马亚区。这通过两个谷氨酸介导的系统发挥作用：一个是单向三突触途径，另一个是由EC区直接投射到海马的各个亚区系统。三突触途径首先从EC区到DG区，通过苔状纤维（MFs）到达CA3区，然后通过沙飞侧支到达CA1区。EC区Ⅱ/Ⅲ层谷氨酸盐神经元的轴突投射到DG区颗粒细胞（granule cell，GC）的树突；在DG区，此通路从DC区的GC投射到CA3区锥体神经元（pyramidal neurons，PN）的近端树突；然后在CA3区，PN穿过沙飞侧支和突触到达CA1神经元的近端树突。CA1区的PN再投射到下托，进而反馈到EC的第Ⅳ层。在EC区再双向投射到灰质的其他区域。CA3区之所以具有这样的功能，就是因为其解剖结构比较独特，由高度密集的谷氨酸组成，其来源于椎体细胞的轴突；这些轴突以专一的浓度并行投射到CA3区的其他相邻椎体细胞。下托和EC区参与海马的信息传导回路，可把信息反馈到皮层下结构和大脑皮层，再返回到EC区。

连接DG区和CA3区的MF通路的特征就是与CA3区的功能相关。大量的解剖和生理学研究表明一个MF的轴突从DG区的富含谷氨酸的颗粒细胞开始，形成一个含有8～15个MF和18～35个中间神经元（interneurons，ITN）的突触，其与靶细胞的特异性释放有关，在不同位点Ca2+和短期或长期突触可塑性信息的传递都沿着一个共同的轴突传递[11，12]。CA3区中间神经元中的每一个MF突触都具有鲜明的解剖学、电生理学和分子学特性，并具有严格控制的功能特性。有研究表明CA3区和DG区的基本活性和功能的信号转导具有广泛的反馈抑制。这种基础信号转导主要通过2个不同的MF-ITN突触：一个是突触后的富含谷氨酸非AMPA受体（GluR2-free AMPA receptors）；另一个是突触前的mGluR7 受体。这两种突触可抑制和稳定CA3区神经元的放电[11]。但是，DG区的颗粒细胞神经元受到高频刺激（high frequency Stimulation，HFS），CA3区的MF通路信号传递就会发生改变，所以HFS的活动不仅可刺激CA3区神经元的活动，而且可在MF-ITN突触产生长时程抑制（LTD），在MF-PN突触产生长时程增强（LTP）。MF-PN和MF-ITN突触的这种特性证实了MF谷氨酸通路紧密调节CA3区神经元活动的兴奋和抑制，从而引起DG区颗粒细胞的放电活动。人们推测这些动力变化在DG区和CA3区的快速记忆方面发挥着重要作用。

2 海马细胞的谷氨酸依赖性、可塑性进程和精神分裂症

2.1 海马细胞的谷氨酸受体及信号通路

谷氨酸由葡萄糖的三羧酸循环产生，并广泛富集在兴奋性突触的突触前小泡。当受到去极化刺激时，在突触前末端Ca2+作用下，谷氨酸在囊泡聚集并释放，一旦在突触和谷氨酸受体结合后，可通过兴奋性谷氨酸转运体快速回收到星形胶质细胞。谷氨酸受体受到刺激可引起突触后信号级联的活动，这主要是由于蛋白激酶活动和AMP反应元件结合蛋白循环的增强引起的。这些反应主要由N-methyl-D-aspartate （NMDA）和a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）受体亚基的谷氨酸受体磷酸化产生，引起信号转导，导致组成型和诱导性转录因子表达增加[13]。这些信号转导的活动可影响谷氨酸受体的膜转运和Ca2+流动，从而调节突触后膜的敏感性。endprint

在学习和记忆中，NMDA和AMPA这两种促离子型谷氨酸受体发挥着重要作用。NMDA受体是由2个GluN1亚基和2个GluN2s（GluN2a 和/或 GluN2b）亚基组成的异聚体，此受体是电压门控性受体并受Ca2+通道的活动调节。在成熟组织中，GluN2a亚基在NMDA受体占优势；而在中脑，GluN2b亚基占优势，其受刺激时产生的Ca2+要多于GluN2a亚基。NMDA受体激活可触发活性依赖反应的持续变化、部分是通过调节突触后膜AMPA受体实现的[14]。NMDA受体和AMPA受体介导的去极化是以谷氨酸的运输为基础，在突触可塑性方面发挥重要的作用。AMPA亚基的磷酸化和去磷酸化可改变AMPA受体的功能，导致LTP和LTD的发生[15]。

Hebbian可塑性原则控制着记忆信号的突触编码。在成人学习和发展中，突触可塑性的LTP和LTD有助于保持神经回路活性依赖的准确性。突触前和突触后的活动是其突触活动以快速调节占优势。LTP与突触活动增强有关，并引起活动期延长；LTD的产生是由于缺乏去极化的诱导。在突触活动的前期，突触可塑性的调节发挥重要作用，同时保留了Hebbian定向记忆信号，这就可以解释不同突触可塑性的机制。例如突触缩放、内在可塑性和突触再可塑性[16]等。突触再可塑性是一个突触广泛敏感性的调节对传入神经进行反应的过程，这个过程依赖于NMDA和AMPA受体的变化，这些变化影响突触敏感性的变化。这种突触的变化依赖于两个神经元之间而不是单个神经元电特性的改变。

2.2 精神分裂症中谷氨酸信号通路的改变

在精神分裂症患者中，突触活动增强，与突触活动增加一致的是同时海马CA3区的脑源性营养因子（brain derived neurotrophic factor， BDNF）水平也随之增加。BDNF是一种活性依赖的标志[17]，可通过其水平观察精神分裂症患者中海马可塑性的信号改变程度。以前有研究表明精神分裂症患者海马区的GluN1的mRNA的水平减少，特别是在DG区；伴随着此mRNA的减少，在CA3区却伴有不明原因GluN2b水平的增加，同时在DG区还观察到NR1蛋白水平也出现下降。现在我们假设DG区信号转导的减少增加了CA3区的敏感性，这主要是由于CA3区富含GluN2b的NMDA受体增加引起的，然后在CA3区每次去极化中出现谷氨酸信号转导的增强。而在DG区谷氨酸信号转导通路活动性下降，并导致PF通路活动性减弱。

3 讨论

精神分裂症的谷氨酸假说已经在病理学模型中得到证实。海马功能的下降可引起精神方面的疾病，现代研究技术已经表明脑内谷氨酸水平在精神分裂症的发生中发挥着重要的作用。随着基础神经科学的发展，我们将更深入地了解精神疾病发生的复杂机制。

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（收稿日期：2014-06-23）endprint