尼莫地平联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发脑病认知功能障碍的疗效观察

杨会欣 赵灵敏 牛立红

急性一氧化碳中毒迟发性脑病(DEACMP)是指部分急性一氧化碳中毒患者在急性神经功能障碍恢复后，经过3 d～2个月的“假愈期”后出现的一系列神经功能障碍，该病以痴呆为主，临床表现为精神及意识障碍、锥体及锥体外系功能障碍，这给社会及家庭造成很大负担。本研究采用尼莫地平联合高压氧治疗DEACMP，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院神经内科2006年1月至2012年1月住院病例82例。均符合WHO 1999年DEACMP的诊断标准［1］，排除大面积脑梗死患者，重度炎性反应性疾病继发感染、伴有其他主要器官功能衰竭等患者。患者随机分为治疗组和对照组。治疗组42例，男22例，女20例;年龄18～70岁，平均年龄(44±7)岁;文化程度:文盲3例，小学19例，中学10例，高中9例，大学1例;昏迷3.3～46.5 h，清醒后距发生DEACMP时间3.2～18.6 d。对照组40例，男21例，女19例;年龄19～67岁，平均(42±9)岁;文化程度:文盲2例，小学17例，中学14例，高中6例，大学1例;昏迷时间2.6～45.9 h，清醒后距发生DEACMP时间3.4～18.9 d。2组患者性别比、年龄、文化程度、昏迷时间、清醒后距发生DEACMP差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组患者行高压氧及改善脑代谢对症支持治疗。高压氧10 d为1个疗程，共3个疗程。治疗组在对照组治疗基础上，加用尼莫地平(商品名尼莫通，拜耳医药)30 mg/次，3次/d，口服。2组患者治疗前后应适时检查颅脑CT，检测血常规，血脂、血糖及肝肾功能。

1.3 检测指标 简易智能精神量表(MMSE)评分，痊愈:MMSE评分(27～30分)临床症状、体征消失，日常生活基本正常，恢复劳动能力;明显好转:MMSE评分(10分～26分)症状、体征显著改善，病情基本稳定;无效:MMSE评分(0分～9分)病情无改变。改良长谷川痴呆量表(HDS)评分，HDS总计11项问题，包括定向力2题，记忆功能4题，常识2题，计算1题，物体铭记命名回忆2题，评分按说明进行，总分32.5分，正常值文盲＞16分，小学＞20分，中学以上＞24分。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组治疗后总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗前HDS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后HDS评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)，2组治疗后与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组MMSE和HDS评分比较 例(%)

3 讨论

DEACMP是急性一氧化碳中毒最严重的并发症，临床表现是以急性痴呆为主的全脑性损害，该病发生率高，严重影响了患者的生活质量，给社会和家庭造成很大负担。

一氧化碳对血红蛋白的结合力比氧气对二氧化碳结合力大300倍，一旦结合就难以分解，造成低氧血症，使脑细胞严重缺氧后发生脑细胞变性及神经组织变性，继发性脑血管变性，其中以大脑白质、苍白球、基底节区损害严重，海马区及小脑损害较轻，重者出现脑水肿。该病的发病机制尚未完全阐明，目前有几种学说:(1)缺血缺氧学说:研究证实大脑缺氧可出现继发性微血管损害，缺氧的微血管壁内皮细胞肿胀变性而通透性增加，血液从血管壁渗出或静脉内瘀血，形成闭塞性血管内膜炎和微血栓，导致脑神经细胞的坏死，脑白质疏松［2］。此类患者存在严重的广泛的脑血流减少，血黏稠度增高，血小板聚集力增高等微循环障碍［3］。(2)再灌注损伤、钙超载及自由基损伤学说:一氧化碳中毒后脑中过氧化物质、活性氧自由基等显著增加，谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化酶类含量明显减少。大量自由基使细胞膜脂质过氧化反应增强，并可引起线粒体功能障碍，导致细胞严重受损或死亡［4］。已知再灌注损伤中，细胞内钙离子的浓度与细胞受损程度成正相关，一旦形成细胞内钙超载，可造成线粒体功能障碍，并促进膜磷脂水解使细胞膜及细胞器受损，从而引起细胞的不可逆损伤［5］。(3)细胞凋亡学说:海马是哺乳动物脑内与学习、记忆活动密切相关的组织，彭道勇等［6］研究发现小鼠海马神经元凋亡参与DEACMP的发生。(4)免疫反应学说。发病机制的多种学说，导致治疗没有特效方法的根本原因，因此，多靶点、多途径治疗才能预防和减少DEACMP发生。

高压氧治疗急性一氧化碳中毒是有非常重要作用已被广泛认同。它能迅速有效提高血液物理溶解氧量，故可迅速纠正低氧血症，高压氧还能使血液中碳氧血红蛋迅速离解，加快CO的廓清速度，使血红蛋白恢复正常的携氧能力，改善微循环，活化无效神经元，减轻脑水肿，并改善脑功能。因此早期使用高压氧治疗急性一氧化碳中毒能降低DEACMP的发生率。但DEACMP一旦发生，单纯的高压氧治疗效果不佳，临床上多采取联合措施治疗。近年来，我们在高压氧基础上联合应用尼莫地平治疗 DEACMP，治疗效果较好。

研究表明尼莫地平具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用［7］。Pantoni等［8］研究表明尼莫地平可使MMSE评分至少恶化3分的患者减44%。该研究进一步验证了尼莫地平对血管认知功能损害的有效性和安性。尼莫地平对DEACMP认知功能改善如何，临床研究相对较少。本研究结果所示，2组治疗后HDS评分较治疗前明显增高(P＜0.05)，治疗组变化更明显，治疗组治疗后MMSE评分总有效率较对照组高(P＜0.05)，上述结果均具有显著性差异，这表明尼莫地平联合高压氧对DEACMP智能损害有治疗意义。

尼莫地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其脂溶性高，易于通过血-脑脊液屏障，能够选择性作用于脑血管，增加脑血管流量，对局部脑缺血有保护作用［9］。但尼莫地平在常规剂量下扩张脑血管、增加脑血流量的同时，不增加脑代谢，不影响脑灌注。同时，尼莫地平还可促进突触素的合成和突触的发生［10］，可减轻脑缺血及再灌注损伤后的血管周围炎性反应及胶质细胞增生，抑制脂质过氧化［11］。

钙离子超载是神经细胞死亡的主要原因之一，而与记忆相关的神经细胞死亡是导致痴呆的机制。单纯利用尼莫地平能改善钙超载所致的神经病理改变，保护和促进神经细胞功能的恢复。同时尼莫地平能通过阻滞L-型钙离子通道，选择性抑制极化时产生的钙过量内流，降低脑血管紧张度，扩张脑血管，增加脑血流量和脑的缺血耐受性，防止缺血状态下脑血管损伤，改善脑细胞功能。在下丘脑、尾状核和大脑皮质特定区域，尼莫地平的结合位点数量众多，这对学习与记忆发挥重要作用［12］。

综上所述，尼莫地平联合高压氧治疗DEACMP，可作用于其发病机制的不同环节，改变病变脑组织缺血、缺氧状态，通过抑制钙超载，清除氧自由基，发挥对脑组织的保护作用，同时抑制细胞凋亡，从而改善患者的智力水平。

1 周光斗，刘振华，陈俊旭主编.临床神经疾病诊断学.第1版.广州:广东科技出版社，2003.697.

2 王强，王震，王虹，等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的临床观察分析.脑与神经疾病杂志，2001，9:54.

3 郭春杰，张基河，刘力峰.急性CO中毒后迟发性脑病研究进展.山东医药，2006，50:77-78.

4 牛凤云，赵金垣.急性一氧化碳中毒迟发脑病的研究进展.中华劳动卫生职业病杂志，2001，19:397-398.

5 余平，郑自慧.急性-氧化碳中毒后迟发性脑病发病机制探讨.首都医药，2005，3:18.

6 彭道勇，王苏平，张志清，等.一氧化碳中毒迟发性记忆障碍小鼠海马神经细胞凋亡的初步研究.大连医科大学学报，2006，28:1-6.

7 Erkinjuntti T，Roman G，Gauthier S，et al.Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment.Stroke，2004，35:1010-1017.

8 Pantoni L，Ser T，Andrea G，et al.Efficacy and safety of nimodipinein subcortical vascular dementia:A Randomized Placebo-Controlled Trial.Stroke，2005，36:619-624.

9 张薇薇.尼莫地平(尼膜通)防治血管性认知功能和情感障碍.中国医学论坛报，2005-12-29(13版).

10 Hoogland TM，Saggau P.Facilitation of L type Ca2+channels in dendrite spines by activation of beta-adrenergic receptors.Neurosis，2004，24:8416-8427.

11 张维，宿长军，吴海霞，等.尼莫地平对卒中后抑郁患者认知功能的临床研究.吉林医学，2011，2:878-880.

12 Demaerschalk BM，Wingerchuk DM.Treatment of vascular dementia and vascular cognitive impairment.Neurologist，2007，13:37-41.