参芪扶正注射液治疗非小细胞肺癌辅助化疗后（气虚型）癌性乏力的临床研究

邹银水 周用 周亚娜

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CFR)是癌症患者的常见症状，也是接受化疗、放疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗的常见不良反应之一。近年来已成为国内外学术界研究的热点。很多的研究提示，有60%甚至更大比例的癌症患者会发生乏力[1]。CRF癌性乏力的患者通常表现为觉得自己很疲乏、劳累。表现为持续存在，使患者的体力明显下降，并进而对其精神产生严重的不良刺激[2]。这一症状可能在抗肿瘤治疗结束后数月甚至数年持续存在。癌症已治愈的部分患者，乏力症状依然可能持续存在。这些癌症已治愈患者的慢性乏力症状，临床很容易被忽视。Forlenza等追踪随访癌症患者抗肿瘤治疗后乏力症状的持续状况。结果发现，抗癌治疗后乏力症状持续6个月以上者，在肺癌、前列腺癌患者中较为常见[3]。现代医学对于CRF尚无特效治疗药物，我国的传统中医药强调辨证论治的观点，对CRF治疗的思路与现代医学不尽相同。本研究旨在观察在辨证论治指导下运用参芪扶正注射液对于非小细胞肺癌化疗后CRF的作用，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例来源 选取2012年6月～2013年6月湖北省中医院肿瘤科收治的符合条件的Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌术后患者84例。

1.1.2 纳入标准 (1)经组织病理学或细胞学确诊为非小细胞肺癌，病理分期Ⅱ～ⅢA期(2009年UICC肺癌分期)；(2)术后已完成4周期含铂类的2药联合辅助化疗；(3)末次化疗结束2周或3周时根据BFI评估，均合并不同程度的乏力；(4)ECOG评分＜2分；(5)血常规、肝功能、肾功能检查正常；(6)参芪扶正注射液及安慰剂治疗开始时以及结束时头部MRI、胸部CT、腹部超声、全身骨ECT检查均无局部复发及远处转移；(7)中医辨证属气虚证。

1.1.3 中医辩证方法 诊断标准遵照我国卫生部制定的2002版《中药新药临床研究指导原则》之“中药新药治疗气虚证临床研究指导原则”[4]。标准如下：主症：气短、乏力、神疲、脉虚。次症：自汗、懒言、舌淡。具备2项主证及1项次症即可诊断。

1.1.4 排除标准 (1)ECOG评分≥2分；(2)合并心、肝、肾及造血系统等严重基础疾病；(3)交流障碍；(4)合并以下7种乏力影响因素之一种或数种者：疼痛、抑郁、睡眠障碍、贫血、营养变化、适应能力下降和合并症。

1.1.5 资料对比 患者年龄42～71岁，平均（56.5±9.6）岁，其中男43例，女41例。2组患者在性别、年龄、ECOG评分、期别、病理类型（P＞0.05，见表1）及乏力程度比较，差异无统计学意义(见表2)。

1.2 治疗方法 自末次化疗结束3周时开始治疗。治疗组予以一般性干预处理，包括适量运动、教育及认知行为。并在此基础上采用参芪扶正注射液250mL静脉滴注，qd，1～21d。对照组仅组予以一般性干预处理。

1.3 观察指标 比较2组患者治疗前（末次化疗结束3周时）的BFI评估值。并比较治疗第1周、治疗第2周、治疗第3周BFI的评分变化及不良反应的发生情况。

1.4 疗效评价 依据BFI评分判断患者的乏力程度，由轻到重分为0～10分。不良反应按2010通用不良事件术语标准CTCAE v4.0最新版进行评价，观察Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSSl9.0统计学软件进行处理，正态计量资料采用“±s”表示，各组治疗前后比较进行t检验；2组间率的比较进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 2组患者一般资料比较（n）

2 结果

治疗前,将治疗组和对照组的BFI评分进行比较，差异无统计学意义；治疗1周时将治疗组治疗前BFI评分和本组治疗后BFI评分进行比较，并将对照组治疗前的BFI评分和本组治疗后的BFI评分进行比较，差异均无统计学意义（见表2）。

表2 治疗1周时乏力评分比较

治疗2周时，将治疗组患者治疗前的BFI评分和本组患者治疗后的BFI评分进行比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组虽然治疗后的评分较治疗前改善，但差异无统计学意义（见表 3）。

表3 2组患者治疗2周时的乏力评分比较

治疗3周时的结果与治疗2周时相似。将治疗组患者治疗前的BFI评分和本组患者治疗后的BFI评分进行比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组虽然治疗后的评分较治疗前改善，但差异无统计学意义（见表4）。

表4 2组患者治疗3周时乏力评分比较

另外，仅治疗组有1例患者Ⅰ度出血，表现为胸部皮肤少许瘀点，检查血小板及凝血功能均为正常，继续用药，3d后瘀点消失。未发生其他不良反应。

3 讨论

癌症患者常常合并有7种乏力相关因素，分别是疼痛、抑郁、睡眠障碍、贫血、营养变化、活动水平下降和合并症[5]。CRF目前尚无特效治疗药物，有效的治疗措施有3种：(1)针对可治疗的乏力相关因素进行治疗；(2)一般性干预处理；(3)特殊干预措施。如果患者存在疼痛、抑郁、贫血等相关因素，则正规的止痛、抗抑郁、EPO治疗等往往能较好的缓解乏力。一般性的干预措施也是治疗CRF的一种重要方法，它主要包括适量运动、教育以及认知行为的介入。如果患者不存在以上乏力相关因素或者原本存在但现在已经纠正，而且经过适量运动、教育以及认知行为等一般性干预措施治疗，其乏力症状仍然得不到改善，此时可以考虑进行CRF的药物治疗。

目前，具有循证医学证据的治疗CRF的药物主要有中枢兴奋剂长效哌甲酯[6]、激素地塞米松[7]及花旗参[8]。另外辅酶Q10、左卡尼汀、瓜拉那等其他药物，都还处于探索研究阶段。

在中医方面，有学者对乏力的中医病机、分子机制乃至临床疗效都进行了研究。如申维玺等，提出乏力的中医辨证属于气虚证范畴。提出并初步验证了CRF的本质和发病机制是TGF-β1、TNF-α等细胞因子的基因表达水平增高[9-10]。基于以上认识，有学者发表了一些关于运用益气中药治疗CRF的报道。王萍等报道，艾迪注射液可以改善Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌患者放化疗期间的CRF程度，并能有效降低Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、口腔黏膜炎及胃肠道反应的发生率。陈越等报道温潜法（补气、温阳、益精、潜镇）可改善癌症相关性乏力患者的睡眠障碍及乏力情况，而联合适量运动则更能提高其疗效。于硕等通过研究认为：肾上腺皮质的功能状态在CRF的发病机制中起着一定的作用，而参芪扶正注射液则能通过改善肾上腺皮质的功能状态而对CRF具有一定的治疗作用。

然而，根据传统的中医理论，乏力的病机未必全是气虚。《黄帝内经》提出了“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”的著名观点。以此类推，任何一个临床症状的中医病机都不是唯一的。乏力症状多见于气虚的患者，但血虚、阴虚、阳虚、寒湿困脾、湿热困脾等病机均可导致乏力。故本研究将其他病机类型的CRF患者进行了排除，从而保证了疗效。参芪扶正注射液的成分主要为党参、黄芪。党参善能补中益气，健脾益肺。黄芪善能补气固表、利尿托毒。体外研究表明，党参具有抗肿瘤活性，对肿瘤的生长和转移具有抑制作用，可提高免疫功能。黄芪含黄芪多糖、皂苷类、黄酮类和氨基酸等多种成分，可保护骨髓功能、促进造血、提高T细胞的免疫活性，且对人体免疫功能具有双向调节作用。本临床研究中，在治疗第2周及第3周时，治疗组的乏力改善状况显著优于对照组，且无严重并发症，证明参芪扶正注射液可以明显改善Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌患者化疗后的气虚型CRF症状，并且安全可靠，值得进一步研究和推广。

[1]Morrow GR,Shelke AR,Roscoe JA,et a1.Management of cancer-related fatigue[J].Cancer Invest,2005,23：229-239.

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[3]Forlenza MJ,Hall P,Lichtenstein P,et a1.Epidemiology of cancer-related，fatigue in the Swedish Twin Registry[J].Cancer,2005,104:2022-2031.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].上海：中国医药科技出版社，2002：379.

[5]韩娜，于世英.NCCN癌症相关性乏力临床指引(2006.1版)[J].循证医学，2006，6(3)：180.

[6]Moraska AR,Sood A,Dakhil SR,et a1.Phase III,randomized,double—blind,placebo.controlledstudy of long-acting methylphenidate for cancerrelated fatigue:North Central Cancer Treatment Group NCCTG—N05C7 Trial[J].J Clin Oncol,20lO,28:3673-3679.

[7]Yennurajalingam S,Frisbee-Hume S,DelgadoGuay MO,et a1.Dexamethasone(DM)for cancer-related fatigue:A doubleblinded,randomized,placebo-controlled trial[C].ASCO Annual Meeting,2012.

[8]BartonDL,Liu H,Dakhil SR,et a1.Phase IIIevaluation of American ginseng(panax quinquefolius)to improve cancerrelated fatigue:NCCTG trial[C].ASCO Annual Meeting,2012.

[9]申维玺，郑涛，田忠凯，等.癌症相关性乏力与TGF-β1的关系分析[J].肿瘤基础与临床，2011，24（3）：209-210.

[10]陈敬华，申维玺，郑涛，等.癌症相关性乏力与TNF-α的关系研究[J].肿瘤基础与临床，2013，26（3）：208-209.