含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌的临床价值及安全性分析

仲爱生

乳腺癌是我国女性的好发恶性肿瘤，发病率仅低于宫颈癌，近年来发病率有逐渐升高的趋势。人类表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性存在于20%～30%的乳腺癌患者中，是乳腺癌预后不良的风险因素[1]，该类患者对化疗往往不敏感。曲妥珠单抗主要应用于HER2阳性乳腺癌患者，HER2为其作用靶点[2]，目前研究发现曲妥珠单抗联合紫杉醇等药物化疗方案可延长患者生存期。本组研究的目的是探讨含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌的临床价值及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年12月至2011年12月本院诊治的78例HER2阳性晚期乳腺癌患者为研究对象，所有患者均经病理检测证实为乳腺癌。患者采用一线化疗方案治疗后病情进展，之前未接受过曲妥珠单抗治疗。78例患者年龄36～73(56.09±3.20)岁，病理分型：浸润性导管癌62例，浸润性小叶癌16例。发生内脏转移者60例，脑转移15例，骨转移3例。所有患者预计生存期超过3个月，Karnofsky评分≥60分。根据患者治疗方法的不同将78例患者分为A组与B组，其中A组38例，B组40例，2组患者在年龄、转移部位及病理类型等临床资料方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均接受吉西他滨联合卡培他滨二线治疗方案，给予吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴入，d1，d8；卡培他滨2 500 mg/m2，d1～d14，每日2次口服。B组患者同时接受曲妥珠单抗治疗，首剂4 mg/kg，加入生理盐水中静脉滴入，以后剂量为2 mg/kg，每周1次。2组均以3周为1个周期，至少接受2个周期化疗。

1.3 评估指标

比较2组近期疗效、生存率及不良反应发生率。依据实体瘤疗效评价标准评估近期疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，治疗有效率=(CR+PR)/完成治疗病例，临床获益率=(CR+PR+SD)/完成治疗病例。不良反应根据WHO化疗药物不良反应标准评定，包括0～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0软件，计数资料比较采用χ2检验，检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

本组患者治疗有效率为38.5%(30/78)，临床获益率为71.8%(56/78)。A组治疗有效率及临床获益率分别为34.2%和68.4%，与B组42.5%和75.0%无显著差异(χ2=0.567，P=0.452；χ2=0.417，P=0.519)，见表1；A、B组1年生存率分别为57.9%(22/38)、60.0%(24/40)，组间差异无统计学意义(χ2=0.036，P=0.850)，B组2年生存率35.0%(17/40)，显著优于A组21.1%(8/38)(χ2=4.116，P=0.043)。

表1 2组治疗疗效比较/例

2.2 2组不良反应发生率情况

骨髓抑制及消化道反应是2组常见的化疗不良反应；曲妥珠单抗的主要不良反应为发热及疼痛，发生率分别为30.0%(12/40)和35.0%(14/40)，心脏毒性反应1例(2.5%)，经对症处置后均完成治疗。2组不良反应见表2。

表2 2组不良反应发生情况/例

3 讨论

HER-2在正常乳腺组织中表达阴性或者低表达，但是在部分乳腺癌患者中过度表达，目前研究认为HER-2阳性与患者淋巴结转移、组织学分级差及病灶大等多种预后不良因素相关。曲妥珠单抗是FDA批准用于实体瘤治疗的第一种单抗药物，目前研究发现曲妥珠单抗与单纯化疗或序贯化疗联合应用均可提高乳腺癌临床疗效[3]。曲妥珠单抗是以HER2基因为靶点的单克隆抗体，在应用含曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌的研究中发现，患者生存时间及无疾病生存时间得到显著改善，被认为越早应用于HER-2阳性乳腺癌效果越好。曲妥珠单抗可减少细胞膜HER-2水平，抑制异源与同源二聚体的合成，同时也可以降低Mc-1蛋白水平[4]，而后者具有抑制细胞凋亡作用，患者对化疗敏感性增强，可提高临床疗效。

本组结果显示： A组与B组治疗有效率及临床获益率均无显著差异(P>0.05)；B组2年生存率显著优于A组(P<0.05)，结果表明曲妥珠单抗联合吉西他滨联合卡培他滨二线治疗方案治疗晚期乳腺癌可延长患者生存期。国外一项研究表明[5]：采用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的有效率及疾病进展时间分别为48%及8.2个月，显著优于单纯使用卡培他滨治疗者27%和5.6个月。本组治疗有效率为42.5%，略低于该文献报道。目前研究认为，对于曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，即使病情进展后在化疗基础上继续使用曲妥珠单抗治疗，患者临床获益仍大于单纯化疗者。边莉等[6]研究后认为，对于HER-2阳性的转移性乳腺癌应持续进行抗HER-2靶向治疗。本组二线化疗方案采用的是吉西他滨联合卡培他滨二线治疗方案。吉西他滨为一种嘧啶类细胞周期特异性抗肿瘤药物，对晚期及DNA合成期细胞产生作用，阻止DNA合成，促进细胞凋亡[7]。紫杉类、蒽环类药物与吉西他滨不会产生交叉耐药，对紫杉类及蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者应用吉西他滨可获得较为理想的疗效，单药有效药为20%左右，本组吉西他滨与卡培他滨合用有效率为38.5%。卡培他滨是一种细胞毒性制剂，在肿瘤病灶及肝脏中可转变成5-脱氧氟脲苷，然后在胸苷磷酸化酶辅助下转变为5-FU发挥细胞毒性作用[8]。裘光贤等[9]报道吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的有效率为40.0%，1年及2年生存率为57.1%及31.4%，临床不良反应少。Malmstrom等[10]报道了对紫杉类和蒽环类药物耐药的34例乳腺癌患者的研究结果，结果显示使用吉西他滨联合卡培他滨治疗可获得理想疗效，患者总生存期是13.7个月，无进展生存时间为4.3个月。

本组结果还显示：骨髓抑制及消化道反应是2组常见的化疗不良反应；曲妥珠单抗的主要不良反应为发热及疼痛，经对症处置后均完成治疗。曲妥珠单抗对心脏的毒性作用常表现为左室射血分数下降，患者临床往往无明显症状。曲妥珠单抗与蒽环类药物合用时会显著增加心脏毒性，因此在治疗前应认真询问患者病史并检查心脏功能，对以前使用蒽环类药物治疗剂量进行评估。本组有1例患者发生心脏毒性反应，出现左室射血分数下降，在密切观察下治疗3个月后恢复正常。本组曲妥珠单抗发热疼痛不良反应发生率分别为27.5%和32.5%，经对症处置后患者均能完成治疗。

综上所述，含曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性乳腺癌可延长生存期，安全性好。

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