补肾中药治疗原发性骨质疏松疗效的系统评价

杨 锋 崔学军 王拥军

(陕西中医学院附属医院骨科，陕西 西安 712000)

临床上对原发性骨质疏松的中医药治疗,主要依据中医对其基本病机的认识，予以辨证施治。多数学者根据“肾主骨”理论,认为原发性骨质疏松的发生主要与肾虚有关,故临床上多以补肾为主要治法。中医药治疗骨质疏松的文献浩如烟海，研究的质量参差不齐，结论复杂多样，如何使这些临床研究能更好地为临床决策服务，仍然是中医药临床工作者面临的困惑。因此，迫切需要开展补肾中药治疗原发性骨质疏松的系统评价，为补肾法防治骨质疏松提供一定的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索了EMBASE、MEDLINE、CENTRAL、CNKI、万方、维普以及中国生物医学文献数据库(CBMdisc)1977～2011年之间的文献。手工检索《中国中西医结合杂志》、《中医杂志》、《中国中医骨伤科杂志》、《中国骨质疏松杂志》、《中国骨伤》均检索至2011年。

1.2纳入、排除及质量评价标准

1.2.1纳入标准 ①随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。②对象为临床确诊的骨质疏松患者。诊断标准为《中药新药治疗骨质疏松症临床研究指导原则》〔1〕或《原发性骨质疏松症诊治指南2011》〔2〕。③干预措施：治疗组使用补肾中药，对照组可为安慰剂对照或其他西药治疗；治疗组与对照组可同时使用常规治疗；④试验报告了与骨质疏松相关的临床或实验室结局指标，是否随访不作限制。

1.2.2排除标准 ①文献设计不严谨(诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等)；②统计方法不恰当；③同一人群资料的重复研究结果或重复发表的文献。④对照组使用以补肾为主中药者。

1.2.3纳入研究的质量评价标准 采用Cochrane 系统综述较为常用的质量评价标准改良Jadad量表〔3〕，结合各RCT研究对象的纳入、排除标准、诊断标准、试验组与对照组间基线一致性、统计方法的使用，对所纳入的文献进行方法学质量评价。6～7分为高质量，4～5分为中等质量，3分以下为低质量。

1.3资料分析 应用Cochrane协作组提供的软件包Review Manage 5.0对数据进行处理。计量资料选用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)；而当观察资料为计数资料时，则选用相对危险度(RR)或比值比(OR)。各效应量均以95%可信区间(CI)表示。异质性检验采用χ2检验，检验结果为P>0.05(I2≤50%)，可认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型计算其合并统计量；当多个研究经异质性检验后结果为P<0.05(I2>50%)，可认为多个同类研究有异质性，则采用随机效应模型作Meta分析。敏感性分析分别采用固定效应模型和随机效应模型，并变换效应量(OR/RR、WMD/SMD)，对各指标的合并结果进行比较。

2 结 果

2.1纳入研究的基本情况 检索到英文文献10篇和1 800余篇中文文献，通过阅读题目和摘要初筛，符合标准者106篇，再阅读全文，最后纳入英文文献3篇，中文文献34篇〔4～40〕。纳入研究的受试者共有3 284例。

2.2纳入研究的方法学质量(改良Jadad评分标准) 3个为高质量，3个为中等质量，大多的研究质量较低。见表1。

2.3纳入研究的设计 纳入的37个研究均为随机对照试验，各研究的试验期限为6～24个月，所有研究均在中国进行。

表1 纳入研究的方法学质量

2.4纳入研究的受试者 37个研究共纳入受试者3 284例,男459例，女2 825例，各研究纳入的患者数为20～178例。

2.5纳入研究的干预措施 4个研究采用安慰剂对照，18个研究采用钙剂作为对照，19个研究采用其他西药(雌激素或雌激素替代物、双磷酸盐、维生素D、降钙素等)对照。所有研究的中药都是以补肾为主要治则的中成药、经典方或自拟方。

2.6纳入研究的结局指标 大多数研究都报告了骨密度(BMD)、雌二醇(E2)、血清钙、磷、疼痛以及总体疗效，但对于疗效的判定标准并不一致，所以在Meta分析中没有将总体疗效作比较。结局指标中除疼痛为计数资料外，其余指标均为计量资料。

2.7Meta分析结果 根据对照组干预措施的不同，建立了三个比较：补肾中药vs安慰剂、补肾中药vs钙剂、补肾中药vs其他西药。

2.7.1补肾中药与安慰剂的比较 比较的结局指标主要有BMD、疼痛缓解率和E2。Meta分析结果显示：补肾中药与安慰剂对照的四个研究具有同质性(异质性检验χ22=4.26，P=0.23),合并效应量的WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量为0.49，95%CI为(0.28,0.70)，合并效应量的检验Z=4.53，P<0.000 01。见图1。由图2可以看出95%CI横线不与无效线相交，且菱形格亦不与无效线相交，说明该研究中补肾中药可显著缓解骨痛症状。由图3可以看出95%CI横线与无效线相交，且菱形格亦与无效线相交，说明该研究中补肾中药组与安慰剂组的患者E2水平无显著性差异，即补肾中药对E2无明显影响。

图1 补肾中药组与安慰剂组骨密度比较森林图

图2 补肾中药与安慰剂组疼痛缓解率比较森林图

图3 补肾中药组与安慰剂组E2比较森林图

2.7.2补肾中药与钙剂比较 Meta分析结果显示：补肾中药与钙剂对照的四个研究具有异质性(异质性检验χ2=111.51,P<0.000 01),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为0.66，其95%CI为(0.54,0.78)，合并效应量的检验Z=10.81，P<0.000 01。据此结果分析，补肾中药与钙剂比较，两组的骨密度值有统计学差异，菱形格不与无效线相交且落在无效线右侧，表明补肾中药组患者骨密度高于钙剂组。Meta分析结果显示：补肾中药与钙剂对照的五个研究具有同质性(异质性检验χ2=4.17，P=0.38),合并效应量的WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量为6.34，其95%CI为(1.84,18.85)，合并效应量的检验Z=7.13，P<0.000 01。Meta分析结果显示：补肾中药与钙剂对照的五个研究具有异质性(异质性检验χ2=43.09，P<0.000 01),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为1.74，95%CI为(1.01，2.47)，合并效应量的检验Z=4.65，P<0.000 01。见图4～图6。

图4 补肾中药组与钙剂组骨密度比较森林图

图5 补肾中药组与钙剂组疼痛缓解率比较森林图

图6 补肾中药组与钙剂组E2比较森林图

2.7.3补肾中药与其他西药比较 补肾中药与其他西药对照的四个研究具有异质性(异质性检验χ2=222.77，P<0.000 01),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为0.36，95%CI为(-0.05，0.77)，合并效应量的检验Z=1.74，P<0.000 01。见图7。

图7 补肾中药组与其他西药组骨密度比较森林图

图8 补肾中药组与其他西药组疼痛评分比较森林图

Meta分析结果显示：补肾中药与其他西药对照的四个研究具有异质性(异质性检验χ2=25.12,P<0.000 01),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为-0.43，95%CI为(-1.06，0.20)，合并效应量的检验Z=1.34，P=0.18。

Meta分析结果显示：补肾中药与其他西药对照的四个研究具有异质性(异质性检验χ2=209.14，P<0.000 01),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为-1.84，95%CI为(-3.67，-0.01)，合并效应量的检验Z=1.97，P=0.05。见图9。

Meta分析结果显示：补肾中药与其他西药对照的四个研究具有异质性(异质性检验χ2=14.82，P=0.02),合并效应量的WMD采用随机效应模型，WMD的合并效应量为-0.12，95%CI为(-0.39，0.15)，合并效应量的检验Z=0.87，P=0.38。据此结果分析，补肾中药与其他西药比较，两组的血钙水平无统计学差异，菱形格与无效线相交，表明补肾中药与其它西药在调节血钙水平方面的作用相似。见图10。

图9 补肾中药组与其他西药组E2比较森林图

图10 补肾中药组与其他西药组血钙比较森林图

Meta分析结果显示：补肾中药与其他西药对照的四个研究具有同质性(异质性检验χ2=8.76，I2=31%),合并效应量的WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量为0.12，95%CI为(-0.04，0.28)，合并效应量的检验Z=1.46，P=0.14。据此结果分析，补肾中药与其他西药比较，两组的血磷水平无统计学差异，菱形格与无效线相交，表明补肾中药与其他西药在调节血磷水平方面的作用相似。见图11。

图11 补肾中药组与其他西药组血磷比较森林图

3 讨 论

由于目前国内对于原发性骨质疏松的疗效评价尚无统一的标准〔41〕，故本系统评价选用了国内外文献常用的结局指标进行Meta分析。从本文结果可以看出四种补肾中药提高患者骨密度的作用均优于安慰剂，现有文献Meta分析表明补肾中药提高骨密度的作用较为肯定，但目前安慰剂对照的临床试验尚比较少，所以该结论的证据强度仍有待加强。安慰剂对照的四个研究中，E2和疼痛缓解率两个结局指标分别只有一个研究纳入，尚不能得出有价值的结论。补肾中药与钙剂的比较共纳入17个研究，Meta分析结果显示补肾中药提高骨密度的作用优于钙剂。疼痛缓解率及E2的结果也表明补肾中药可以明显缓解骨痛及调节雌激素水平。由于补肾中药不同程度含有植物雌激素成分，但并未发现类似激素替代疗法的副作用，所以中药调节雌激素的作用值得进一步研究。补肾中药与其他西药(如双磷酸盐、雌激素及其替代物、降钙素等)比较共纳入19个研究，分析结果显示补肾中药在提高骨密度、缓解骨痛、调节雌激素及钙磷代谢方面的作用与西药相似。

3.1本系统评价的局限性 骨质疏松的终点事件是骨折，所以最终的评价应为干预措施是否减少了骨折发生率。但本系统评价纳入的研究中只有1个研究报告了骨折发生率。所以系统评价再次更新时期望能有更多的研究报告终点事件——骨折发生率。

由于几乎所有纳入研究均存在随机方法不充分或不正确、未使用分配隐藏、不实施盲法、结局指标的测量方法不一致等问题，因此，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚的高度可能性，可能导致夸大研究结果。

所纳入的研究中的干预措施并非全部是补肾中药，而部分中成药是以补肾为主佐以健脾、活血。因为骨质疏松的治疗是一个长期的过程，服用方便、治法趋于全面的中成药占据了主导地位，而单纯补肾的经典方的应用则日渐式微。所以，本系统评价中的干预措施只要是以补肾为主者均可纳入。本系统评价的纳入标准中排除了以中药作为对照的文献。虽然这类文献中不乏高质量的研究设计及结局报告，但限于众所周知的原因，中药新药的开发本身存在诸多缺陷。目前中医药治疗骨质疏松的文献中其他国家和其他语种的研究太少，也未收集到阴性结果即中药治疗较西药差的研究文献，由此可能造成发表性偏倚。

3.2本系统评价结论的临床价值及对未来研究的指导意义 本系统评价显示：补肾中药可以提高骨质疏松患者骨密度、缓解骨痛、提高雌激素水平及调节钙磷代谢。但该结论的证据强度亟待提高。

本研究纳入的高质量RCT较少，这与中医药的特点直接相关。因为辨证论治、三因治宜等是中医药的特色之一，如果完全按照随机、对照、盲法的研究方法研究中医药，将干预措施单一化，摒除临床实际中的一些所谓混杂因素，就丧失了中医药的特色，也就失去了中医药疗效的基础。所以在借鉴循证医学方法理念的原则下，尽量体现中医药整体观念、辨证论治的特色就成为对中医临床工作者的极大挑战。

实用性随机对照试验的提出〔42,43〕较好地解决了评价中医药复杂干预措施(包括辨证论治)的难题。研究方案的制定和实施并不拘泥于单个治疗的整齐划一，允许医生在一定范围内的个体化辨证加减。结局评价也倾向于复杂干预的总体疗效评价。由此可见实用性RCT比较符合中医药临床实际和诊疗特点。期望在中医药临床研究中更多地融入此类符合中医药特点的试验设计，从而更好地评价中医药的临床疗效。

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