内脏脂肪素和血清肿瘤坏死因子α与老年2型糖尿病患者白内障的关系

陈永生 李建国

(临沂市人民医院，山东 临沂 276003)

白内障是2型糖尿病(T2DM)最常见的并发症之一，是造成糖尿病(DM)病人失明的主要原因。本研究选择脂肪细胞因子内脏脂肪素(visfatin)等在血液中的浓度变化作为指标，探讨糖尿病性视网膜病(DR)患者在并发白内障时的发病机制中的作用。

1 材料与方法

1.1研究对象 选择2011年健康体检者为正常对照组，共40例(男20例，女20例)，年龄(59.25±6.5)岁，无DM、高血压及其他慢性病史。糖尿病组为同期本院内分泌科的T2DM住院老年患者共187例(男102例，女85例)，根据患者的病程与晶状体浑浊程度将患者分为4组：①初发期组51例(男18例，女17例)，年龄(58.5±6.9)岁，病程6个月～3年。②肿胀期组40例(男27例，女24例)，年龄(60.3±5.4)岁，病程3～5年。③成熟期组49例(男25例，女24例)，年龄(65.6±5.8)岁，病程5～10年。④过熟期组47例(男27例，女20例)，年龄(63.5±7.5)岁，病程10年以上。

1.2标本采集及方法 抽取患者空腹静脉，空腹血糖(FPG)测定采用葡萄糖氧化酶法；糖化血红蛋白(HbA1c)采用免疫比浊法；visfatin、肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度测定为酶联免疫吸附法。

2 结 果

2.1各组各指标水平 白内障各组FPG、HbA1c及visfatin、TNF-α含量比较明显高于正常对照组(P<0.01)，而胰岛素明显低于正常对照组(P<0.01)。见表1。

2.2各指标与DM病程及晶状体浑浊度相关性 白内障患者晶状体浑浊程度与FPG、HbA1c、visfatin、TNF-α呈正相关(r=0.828、0.763、0.755、0.791、0.854，P均<0.01)；与胰岛素浓度呈显著负相关(r=-0.782，P<0.01)。

表1 各组血糖等的结果比较±s)

3 讨 论

visfatin是由内脏脂肪分泌的细胞因子，是Fukuhara等〔1〕在2005年发现的一种脂肪细胞因子，该报道发表于Science杂志。动物实验发现，该因子具有很好的类胰岛素活性，能够通过与胰岛素受体的结合激活胰岛素信号通道，从而降低血糖。visfatin与胰岛素受体的结合不影响胰岛素与受体的作用，有望成为独立于胰岛素之外的新的降糖药物。

关于visfatin对微血管系统的作用越来越引人瞩目，具有结合并激活胰岛素受体、模拟胰岛素作用的肽类激素，其在内脏脂肪组织中高度表达。visfatin能上调内皮细胞黏附分子的表达，从而诱导内皮功能紊乱。Wang等〔2〕提出visfatin能刺激血管平滑肌细胞的增殖，促进微血管微小斑块的发生、发展。visfatin还具有促炎作用，可上调TNF-α、白细胞介素(IL)-8、IL-6、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1等炎性因子的表达，而炎性反应因子TNF-α、IL-1β反过来又增加visfatin的表达，如此形成一个正反馈，使炎性反应激增，加速T2DM患者白内障的进程〔2〕。Dahl等〔3〕发现visfatin在急性心肌梗死患者斑块破裂点有强的免疫活性，提示其与微小动脉斑块不稳定性相关。有学者报道冠心病患者心外膜脂肪组织中visfatin的分泌高于非冠心病者〔4〕。Spiroglou等〔5〕也证实冠状动脉旁脂肪组织中visfatin水平与冠状动脉粥样硬化呈强烈正相关。visfatin除在局部影响冠状动脉粥样硬化外，其在血浆中的水平也与冠心病特别是冠状动脉综合征独立相关〔6〕。Kostapanos等〔7〕报道，瑞舒伐他汀可降低血浆visfatin水平，此作用独立于其调脂作用。由于T2DM患者大部分偏胖，在降脂的同时，提示应用他汀类药物可使visfatin水平较高的肥胖、T2DM、代谢综合征等患者心血管疾病风险进一步降低。因此，visfatin作为联系T2DM和白内障病变的桥梁，将成为白内障新的预防标记和治疗靶点。

最近许多学者研究发现，T2DM患者血浆中visfatin 浓度较健康正常受试组显著升高〔8〕。这与本实验研究结果一致。提示visfatin可能在T2DM的并发症白内障过程中发挥一定作用。Kralisch等〔9〕采用不同的促胰岛素抵抗激素进行visfatin 基因表达状况的研究，发现visfaitn 与代谢综合征密切相关。本实验说明空腹血浆visfatin水平与代谢综合征密切相关,visfatin水平与胰岛素呈明显的负相关，Fukuhara等〔1〕研究发现，visfatin可以降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平，从而增加胰岛素的敏感性。Chen等〔8〕研究也发现水平与空腹胰岛素、HOMA-IR呈正相关，但关于visfatin的研究显示血浆visfatin的浓度与影响胰岛素敏感性参数(空腹血糖、空腹胰岛素)无相关性〔3〕。本实验结果表明血浆visfatin 浓度与胰岛素抵抗指数无相关性。与非糖尿病相比，T2DM人群中动脉粥样硬化(AS)的患病率高，发病年龄较轻，病情进展较快，多脏器同时受累较多，是T2DM病患者致死、致残的主要原因。在各种细胞因子作用下，晶状体内氧化物质和自由基产生过多或清除这些物质的能力下降时，破坏了晶状体抗氧化屏障，晶状体将受到氧化损伤，并产生一系列的生化改变。最终导致晶状体皮质和核的浑浊，导致白内障的发生与发展。

TNF-α在DR发生中的作用机制有以下几点：①损伤血-视网膜屏障，提高视网膜血管通透性〔10〕；血-视网膜屏障(BRB)受损 在高血糖的环境下，代谢发生异常，破坏了视网膜毛细血管的结构和功能，造成视网膜的损害，使视网膜处于缺血缺氧状态。BRB的破坏伴随进行性血管渗透性增加是使DRP从非增殖性状态向形成视网膜新生血管转变的重要因素。BRB破坏后，玻璃体中细胞因子水平增高，也因此导致DRP病变的进展。②TNF-α可刺激巨噬细胞及其他细胞产生IL-6、IL-8等细胞因子，增强视网膜局部炎症反应，促进表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等生成释放并协同其增殖作用，刺激血管细胞的增殖，最终导致眼内新生血管形成。引起视网膜血管病变这些效应最终会刺激血管外基质过量产生和血管内皮细胞的增殖，导致眼内新生血管形成，促进PDR的发生〔11〕。③直接杀伤细胞 TNF通过与TNF-R连接后，促发凋亡作用，诱导神经元死亡及通过生长因子如胰岛素生长因子(IGF)-1和胰岛素受体直接侵入细胞内底物。④诱发炎症反应 TNF-α属炎症前细胞因子。炎症起始阶段，在促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和其他炎性介质如C3a/C4a/C5a作用下，血管内皮细胞表达E-选择素和膜型IL-8等与黏附有关的膜分子。TNF等可改变血管黏附分子的表达，从而使淋巴细胞和巨噬细胞到达靶部位。而现在的研究表明〔12〕，DR机制中包括了慢性长程炎症反应。增多的细胞因子使小胶质细胞活化，从而刺激炎症循环而使白细胞增加，以致血管破坏，直接通过释放细胞毒性物质诱导细胞死亡。⑤TNF-α可诱导胰岛素抵抗，从而促进DM及其并发症的发生、发展〔11〕。

4 参考文献

1Fukuhara A,Matsuda M,Nishizawa M,etal.Visfatin;a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science,2005;307(5708):426-9.

2Wang P,Xu TY,Guan YF,etal.Perivascular adipose tissue-drived visfatin is a vascular smooth musecle cell growth factor:role of nictinamide mononcleotide〔J〕. Csrdiovasc Res,2009；81(11):370-2.

3Dahl TB,Yndestad A,Skjelland M,etal.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronay atherosclerosis:possible role in inflammation and plaque destabilization〔J〕.Circulation,2007;115(8):972-5.

4Cheng KH,Chu CS,Lee KT,etal.Adipocykines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary disease〔J〕 .Int J Obes(Load),2008;32(2):268-9.

5Spiroglou SG,Kostopoulos CG,Varakis JN,etal.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis〔J〕.J Atheroscler Thromb,2010;17(2):115-7.

6Liu SW,Qiao SB,Yuan JS,etal.Association of plasma visfatin levels with inflammation,atherosclerosis and acute coronary syndromes(ACS) in humans〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2009;71(2):202-6.

7Kostapanos MS,Derdemezis CS,Filippatos TD,etal.Effect of rosuvastatin treatment on plasma visfatin levels in patients with primary hyperlipidemia〔J〕. Eur J Pharmacol,2008;578(3):249-51.

8Chen MP, Chung FM, Chang DM,etal. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus 〔J〕. Clin Endocrinol Metab,2006;91(1):295-8.

9Kralisch S, Klein J, Lossner U,etal. Homonal regulation of the novel adipocyto-cytokine visfatin in 3T3-LI adipocytes 〔J〕. Endocrinol，2005;185(3):R1-8

10Takashi Y,Tsugiyasn K,Yasutaka K,etal.Inflammatory cytokines in vitreous fluid and scrum of patients with diabetic vitreoretinopathy〔J〕.J Diabetes Complications,2001;15(2):257-8.

11Tremblay F, Lavigne C,Jacques H,etal.Defective insulin-induced GLUT4 translocation in skeletal muscle of high fat-fed rats is associated with alteration in both Akt/protein kinase B and atpocal protein kinase C activities〔J〕.Diabetes, 2001;50(8):1901-5.

12Marx N,Ogawa Y, Usui T,etal.Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responseness to its antidiabetic effect〔J〕.Diabetes Care,2003;26(9):2493-5.