糖尿病肾病早期诊断的研究进展

卢伟波++++++李舒敏

[摘要] 糖尿病肾病的发病率逐年升高，中晚期肾病治疗效果差，已成为糖尿病患者的主要死亡原因之一，早期糖尿病肾病患者可控制疾病的进展，近年来早期糖尿病肾病的诊断方法进展迅速，本文主要综述糖尿病肾病的早期诊断指标。

[关键词] 糖尿病肾病；早期诊断；研究进展

[中图分类号] R692[文献标识码] B[文章编号] 1674-4721（2014）06（a）-0191-03

Research progress on early diagnosis strategy of diabetic nephropathy

LU Wei-bo LI Shu-min

Department of Endocrinology,the Second People′s Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region,Qinzhou 535000,China

[Abstract] The incidence of diabetes nephropathy increased year by year,lack of effective methods to cure the middle-late stage of diabetic nephropathy,It has become a major cause of death of diabetes mellitus.If we early diagnosis of it,we can control it,early diagnosis of diabetic nephropathy method has developed rapidly in recent years,in this article the early diagnosis of diabetic nephropathy indicators were reviewed as follows.

[Key words] Diabetic nephropathy;Early diagnosis;Research progress

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病严重的微血管并发症之一，是终末肾病的主要原因，也是导致透析和肾移植的常见原因。早期DN以微量白蛋白尿为主要特征，可逐渐出现临床蛋白尿、肌酐升高、肾衰竭，尽早预防和发现DN，及时干预治疗，可防止和延缓终末肾病的发生、发展[1]。目前，DN早期诊断的方法发展迅速，现将DN早期诊断的指标综述如下。

1 血液中的指标

1.1白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）

炎症因子在糖尿病的发生发展中起重要作用，在糖尿病早期即可观察到炎症因子的明显变化，DN早期亦可观察到多种炎症因子的改变，以IL-8、IL-10为代表。刘莉红[2]研究显示，IL-8、IL-10在DN早期明显升高，并与肾脏损害程度呈正相关，可作为DN发生的早期预测指标之一。

1.2 结缔组织生长因子（CTGF）

CTGF与细胞表面酪氨酸激酶受体、硫酸类肝素蛋白多糖等结合，诱导基质胶原蛋白合成与纤维粘连蛋白合成及细胞炎性反应，引起肾脏发生纤维化[3]，CTGF作为一种致纤维化因子，在DN早期即在肾脏系膜细胞、足细胞、肾间质细胞中表达增加。Turk等[4]研究指出，CTGF在DN早期已发生明显升高。

1.3 同型半胱氨酸（tHey）

tHey是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物，是可反应性血管损伤性的氨基酸，Luis等[5]指出，高tHey血症可促进糖尿病微血管病变的发生和发展，tHey产生过氧化物及超氧化物，加速脂质过氧化，具有直接损伤内皮的作用，可通过以上机制影响肾脏内皮及肾小管基底膜细胞的功能，引起DN早期的变化，可作为早期肾脏损害的观察指标。

1.4 内脂素（visfatin）

内脂素是近来发现的脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有促炎作用、免疫反应和烟酰胺磷酸核糖转移酶活性，研究表明[6]，内脂素与糖尿病早期内皮功能失调有关，DN患者比糖尿病患者血内脂素水平高，早期即呈现明显改变，是诊断糖尿病早期肾脏损伤的有效指标，具有重要的临床价值。

1.5 氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）

LDL在内皮损伤等情况下，渗透进入动脉内皮下，诱导内皮细胞、单核细胞产生大量氧自由基，LDL就会被氧化修饰为Ox-LDL，Ox-LDL通过炎症损害、血流动力学因素及脂代谢途径造成肾脏内皮细胞、系膜细胞、肾小管细胞损伤，促使DN的发生[7]，可作为诊断早期DN的一个敏感指标。

1.6 铜蓝蛋白（Cp）

Cp又称铜氧化酶，是一种含铜的α2糖蛋白，由肝脏合成，一部分由胆管排泄，尿中含量甚微，不随性别、年龄变化。Marita等[8]研究指出，糖尿病患者血Cp比健康人显著增高，其中蛋白尿阳性患者Cp增高比无蛋白尿的患者更明显，差异有统计学意义，Cp与微量清蛋白尿呈正相关，所以血清Cp可用于预测早期DN。

1.7 糖基化终产物（AGEs）

AGEs是指糖的醛基与蛋白质的氨基端在非酶催化下生成的一类物质，可促进DM各种慢性并发症的发生。Thomas等[9]研究显示，在高血糖状态下，体内产生的AGEs可引起肾小球的滤过屏障损害，且损害程度与AGEs含量呈正相关。

2 尿液中的指标

2.1 磷脂酰胆碱（PC）

磷脂酰胆碱是一种两性分子，由亲水的头部和疏水的尾部组成，是磷脂的主要成分之一，代谢后从尿中排泄。廖国玲等[10]研究发现，糖尿病微血管病变患者早期尿PC排泄增多，可作为DN早期诊断的尿液指标。

2.2 游离脂肪酸（FFA）

FFA是中性脂肪分解成的物质，非应激情况下血清中含量很少，尿排泄较恒定。王旭方等[11]研究发现，FFA在早期DN患者尿中大量排泄，以十八烷二酸及花生二烯酸为代表，对DN的早期诊断有重要的临床价值。

2.3 牛磺酸

又称β-氨基乙磺酸，是一种含硫的非蛋白氨基酸，在体内以游离状态存在，主要从肾脏排泄，Kim等[12]研究提示，牛磺酸具有抗炎、减轻免疫损伤、抑制高血糖诱导的肾小管损伤等作用，并在研究中发现，DN患者的血清牛磺酸降低，且在早期就有明显变化，检查尿液中牛磺酸的水平可反映肾小管损伤的程度。

2.4 α1-微量蛋白（α1-MG）及β2-微量蛋白（β2-MG）

α1-MG及β2-MG分子量极小，均可自由通过肾小球滤过膜，绝大部分在肾小管重吸收，终末尿中含量极低，但在肾小球滤过功能受损或滤过负荷增加的情况下，尿α1-MG及β2-MG明显增高[13]，韩玲[14]研究提示，测定尿微量蛋白是诊断近端肾小管损伤特异而敏感的方法。

2.5 免疫球蛋白G（IgG）

IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%，分子量约为150 000 D，基本不带电荷，正常情况下不能通过肾小球滤过膜的分子屏障，但分子屏障受损时IgG滤出增多，尿中IgG含量升高。黄景明等[15]研究显示，IgG联合尿微球蛋白检测对DN的早期诊断有重要意义。

2.6 转铁蛋白（Tf）

Tf是一种特殊类型的球蛋白，分子量约为77 000 D，是一种敏感的内脏蛋白，在肝脏合成，与白蛋白相似，均为带负电荷的小分子蛋白，当肾脏发生病变时，可从肾小球中漏出，但Tf较白蛋白更容易从损伤肾小球滤过膜漏出。胡俊等[16]研究显示，Tf较白蛋白能更敏感地反映糖尿病患者肾小球的损伤，对DN的早期发生和发展具有重要的临床意义。

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2.7 尿嘧啶二磷酸（UDP）

UDP是磷脂的代谢产物之一，血清中含量较恒定，正常人尿排泄量变化不大，Schleicher等[17]研究发现，尿UDP在DN患者中显著下降，在早期即有改变，与己糖胺通路活化有关，可作为DN早期的一个观察指标。

2.8 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）

NAG是一种高分子糖蛋白酸性水解酶，大量存在于近端肾小管上皮细胞的溶酶体中，血浆中半衰期为5 min，且因其相对分子量大，血浆中的NAG不能滤过肾小球，因此尿中NAG主要来源于肾小管细胞溶酶体的释放，是反映肾小管损伤的敏感且特异的指标之一[18]。Nauta等[19]研究提示，DN时尿NAG含量的改变远早于尿蛋白和其他尿酶，因而，尿NAG对DN造成的肾小管损害有较高的早期诊断价值。

2.9 视黄醇结合蛋白（RBP）

RBP是血液中视黄醇的转运蛋白，主要在肝脏合成，广泛存在于人体血清、脑脊液及其他体液中。RBP是一种小分子量的蛋白，绝大部分都被近端肾小管上皮细胞重吸收，只有极少量从尿中排出，在体内的含量相对恒定。正常人尿中RBP的含量极低，DN肾小管受损时，重吸收功能下降时，肾小管重吸收RBP的量减少甚至不能重吸收，导致尿RBP含量增高。徐定波等[20]研究显示，DN患者早期就出现肾小管损害，尿RBP是诊断早期DN的一个敏感指标。

3 其他

3.1 彩色多普勒血流显像（CDFI）

早期DN患者在尿微量蛋白出现之前，肾脏的体积已较正常值增大，且随着尿蛋白的升高，肾脏的彩色血流丰富程度会逐渐减少，CDFI技术可以无创伤性地检测肾血流及血流动力学变化[21]，彭国平等[22]研究提示，平均流速（VM）、舒张末期流速（VD）、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）及肾脏体积改变等指标均是CDFI诊断早期DN的参考指标。

3.2 踝臂比值（ABI）

ABI指踝动脉与肱动脉收缩压的比值，是动脉血管病变评估的常用方法，ABI在DN早期诊断价值方面的研究近年来开始受到重视，徐梅华等[23]研究指出，ABI与尿白蛋白含量及肾小球滤过率（GFR）均呈负相关，可作为早期DN的检测指标，为早期糖尿病检测提供另一种有效途径。

3.3 肾动态显像肾动态显像

肾动态显像肾动态显像不仅可以得到双肾总GRF，而且可以同时获得双肾血流灌注、双肾实质摄取及排泄影像，通过肾功能曲线可以得到双肾摄取高峰时间、半排时间及分肾GRF等指标，郑向红等[24]研究提示，DN患者尿微量白蛋白未见明显升高时，肾动态显像已提示肾脏摄取高峰时间推后、半排时间延长等特征线表现，为诊断早期DN提供依据。

3.4 基因诊断

近年来DN的基因诊断成为研究热点，王袁等[25]分析指出，基因型E2/3、E3/4和等位基因ε2、ε4可能是我国2型糖尿病患者并发DN的危险因子，随着基因易感性的研究进展，未来基因易感性检测可能作为DN早期诊断的指标。

3.5 肾穿刺活检

肾穿刺活检是明确肾脏病变的金标准，DN早期典型的病理特点是肾小球基膜增厚，系膜基质增多，K-W结节形成，出入球小动脉透明样变性，微血管瘤形成[26]。陈靖[27]研究指出，如患者有糖尿病病史及微量白蛋白尿，同时还有血尿、高血压、肾功能受损，临床无法判断DN、慢性肾脏病或者两者皆有时，肾穿刺活检具有很高的鉴别诊断价值。

4 结语

综上所述，DN的早期诊断指标较多，现在仍然没有一种简便并可靠的方法，但联合多种检测方法可以发现更多的早期DN患者。

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（收稿日期：2014-03-25本文编辑：林利利）

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