不同免疫状态下肺隐球菌感染

蒙 冲

(海南省人民医院 呼吸内科，海南 海口 570311)

肺隐球菌病(PC)是一种少见的肺部真菌感染性疾病，新型隐球菌是主要致病菌，而格特隐球菌逐渐受到重视，是某些地区隐球菌感染的主要病原菌〔1～3〕。PC多在免疫缺陷者中发生，而正常宿主较少发生〔4〕。

1 对象与方法

1.1临床资料 该院2005年1月至2013年1月诊断为PC的20例住院患者，男12例，女8例；年龄21～65〔平均(46.4±14.2)〕岁。根据宿主状态，14例定为ICH，包括5例Ⅱ型糖尿病，3例慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期，3例AIDS，1例AIDS合并继发型肺结核、霉菌性肠炎，1例肺结核，1例肾病综合征，余6例为免疫正常PC患者。根据基础疾病分为免疫正常组及免疫缺陷(ICH)组。免疫正常组男2例，女4例，年龄21～65〔平均(46.3±14.3)〕岁；ICH组男10例，女4例，年龄26～65〔平均(48.6±12.4)〕岁。免疫正常组有1例有飞鸽及飞禽接触史，ICH组没有明显的家禽接触史(均P>0.05)。病例对照分析两组患者的年龄与性别、基础疾病、临床症状、影像学表现、确诊手段与误诊情况、治疗与预后。

1.2入选及评价标准 符合文献〔3〕的确诊标准者入选。入选患者均为有肺组织病理学依据。界定PC易患的ICH状态：①使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗，包括使用肿瘤坏死因子(TNF-α)单抗治疗者；②获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；③结节病；④关节炎；⑤血糖控制不佳的糖尿病患者；⑥结缔组织病；⑦血液系统或其他器官恶性肿瘤；⑧肝硬化；⑨器官移植及干细胞移植。

2 结 果

2.1临床表现 20例全部因出现临床症状就诊，两组间的临床表现均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组PC患者的临床表现〔n(%)〕

2.2实验室检查 免疫正常组血清隐球菌抗原(sCrAg)阳性率为60%(3/5)；ICH组为100%(4/4)。ICH组中3例进行肺功能检查，1例提示轻度小气道功能异常；1例限制性通气功能障碍；1例通气功能下降。而免疫正常组中，4例肺功能检测均正常。免疫正常组中有1例行支气管镜检查，2例经皮肺穿刺活检，1例胸腔镜肺活检，2例开胸肺活检阳性；ICH组中有1例行支气管镜检查，11例经皮肺穿刺活检，1例胸腔镜肺活检，1例开胸肺活检阳性。而ICH组全身播散性PC 1例，合并皮肤隐球菌感染颈部皮肤结节活检阳性。其他实验室检查见表2。

2.3影像学检查 免疫正常组病变累及单侧与双侧之比为3/3，ICH为4/10(P=0.258)。免疫正常组中病变以肺下野多见，83.3%(5/6)，而ICH组为78.6%(11/14)(P=0.451)；影像学表现以结节影多见，免疫正常组中结节影83.3%(5/6)(其中孤立与多发结节之比为3/2)，ICH组中结节影57.1%(8/14)(其中孤立与多发结节之比为4/4)；免疫正常组与ICH组间其他影像学差异无统计学意义(P>0.05)。分别表现为空洞影0/5，斑片影3/3，胸腔积液影1/4。

表2 实验室检查±s)

1)纵向为检测阳性例数(实际检测例数)

2.4诊断治疗及随诊 本研究20例患者均为入院后经病理诊断的PC，免疫正常组中拟诊为肺部感染4例，肺部肿块待查2例；ICH组中拟诊为肺部感染6例，肺部肿块待查5例，肺结核3例。入选患者药物用量及疗程均参照指南进行，其治疗及预后，见表3。随访时间2～60个月，平均30个月，失访2例。

表3 两组PC患者的治疗及随诊情况〔n(%)〕

3 讨 论

原发性PC起病隐匿，临床表现无特异性，多数患者无明显症状或仅出现轻至中度呼吸道症状，本研究中咳嗽13例(65.0%)为最常见的临床表现，与相关文献报道一致〔4～6〕。因细胞免疫，免疫功能正常者更能使病灶局限形成肉芽肿结节，影像学多表现为单发或多发结节〔7〕。由于单发肺内结节多误诊为肺癌而手术，目前已将隐球菌感染作为肺内孤立病变的病因之一〔8〕。免疫功能低下的隐球菌患者影像学表现多样，以多发结节及斑片为主〔7〕。本研究并未在不同免疫宿主间发现显著影像学差异，可能与确诊例数不足有关。经影像学诊断时，需与其他致病菌感染、肺部肿瘤相鉴别，确诊需要病原学及病理检查，痰中寻找隐球菌阳性率不高且易误检为其他致病菌，作为诊断或排除PC的价值极为有限，确诊主要依靠病理检查(包括外科肺活检、经皮肺穿刺活检、经支气管肺活检)〔6，9〕。

有研究表明ICH组CD4+细胞计数低于免疫正常组〔4〕，但多数患者该计数水平正常，估计可能存在CD4+T细胞功能的异常以及细胞因子的失衡，造成细胞免疫功能下降引起隐球菌感染。隐球菌的厚荚膜内有特异抗原性的多糖体，约90%PC患者的血清或脑脊液中可测出这一抗原或相应抗体，隐球菌荚膜多糖抗原检测对于隐球菌感染具有非常好的灵敏度和特异度，可作为隐球菌感染诊断的主要手段〔10～12〕，临床应用此项检查多年，但很多医院未开展此项检查。本研究免疫正常者比ICH者的抗原阳性率低，与国内相关文献一致。有研究表明如果免疫功能正常者抗原阳性提示有肺外播散〔13，14〕，此方面研究较少，有待进一步研究。

PC的治疗需根据患者的病情严重程度和免疫功能状态，采用不同的治疗方案，强调个体化治疗〔15〕。①轻中症免疫功能正常患者，首选氟康唑治疗，疗程6～12个月；②重症、播散或累及中枢神经系统的患者，多采用联合药物治疗，首选两性霉素B+5-氟胞嘧啶，继而氟康唑维持治疗，维持治疗至少12个月；③轻中症HIV及其他免疫抑制患者，治疗方案同免疫正常患者；④重症、合并中枢神经系统感染的HIV及其他免疫抑制患者，标准方案是两性霉素B+5-氟胞嘧啶联合治疗，继而氟康唑维持治疗，维持治疗12个月，对于HIV患者，需维持治疗至免疫功能恢复〔1，11，16〕。由于免疫正常宿主治疗缺乏前瞻性临床治疗资料及数据，免疫功能正常的PC患者，停药指征还不明确，有学者认为，需治疗至肺内病变完全吸收方可停药观察。随诊资料显示，满疗程后肺内病变未完全吸收者，亦可停药后观察，因为本研究认为隐球菌感染可导致肺内肉芽组织生长、机化等病变，即使满疗程治疗后仍可能存在未完全吸收病灶，不宜继续抗真菌治疗。ICH患者确诊后即使无症状也应抗真菌治疗。隐球菌易造成神经系统播散，特别是对于长期使用激素及免疫抑制剂的患者，有学者推荐抗真菌维持预防治疗。手术治疗适用于明确诊断，或影像学持续异常且抗真菌治疗无效的患者〔16，17〕。手术前后均须用两性霉素B或氟康唑等药物治疗，以控制隐球菌感染〔18〕。

4 参考文献

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