三阴性乳腺癌临床病理特征及预后指标

余峰彬

(攀枝花学院医学院，四川 攀枝花 617000)

三阴性乳腺癌(TNBC)是指免疫组化标记雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER)2均为阴性的乳腺癌。TNBC约占乳腺癌人群的12%～17%〔1〕。此类乳腺癌具有特殊的生物学行为及临床病理特征，临床复发早、进展快、预后差，除手术外，化疗是其主要的治疗手段。近年来，TNBC逐渐成为国内外学者研究的新热点。现就TNBC临床病理及预后的研究进展进行综述。

1 TNBC概念的由来

Perou等〔2，3〕通过DNA微阵列技术分析乳腺癌手术切除标本的基因表达谱，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型、导管B/C型、HER2过表达型、基底细胞样型和正常乳腺样型，其分子标记物、预后与治疗方法明显不同(表1)。导管A型和B型起源于腔上皮细胞，ER均为阳性；HER2过表达型和正常型均为高表达基底上皮细胞基因，低表达腔上皮细胞基因；基底样型起源于导管基底层细胞(肌上皮细胞)，高表达基底上皮细胞分子标志物(即细胞角蛋白，CK5/6、17)，并且ER、PR、HER2均表达缺失，绝大多数TNBC的基因表达特征与基底细胞样型乳腺癌相同〔4〕。Parker等〔5〕最近从基因表达角度分析了这些分子亚型代表的异质性，并评价了其对预后的影响。

Nielsen等〔6〕用免疫组化方法定义基底细胞样型乳腺癌(BLBC)，认为ER、PR、HER2阴性表达和细胞角蛋白(CK)5/6或(和)表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达的乳腺癌为BLBC，CK5/6是确定BLBC最有效的标记物，特异性为100%，敏感性76%。同时还将TNBC作为BLBC的主要特征，因其免疫组化检测不表达ER、PR和HER2。TNBC的定义，虽然理论上用基因表达特征定义最为准确，但由于微阵列技术尚未在临床上常规开展，Cleator等〔4〕建议采用Nielsen等〔6〕的定义：免疫组化染色ER、PR和HER-2阴性且CK5/6或(和)EGFR阳性。TNBC与BLBC在基因表达谱、免疫表型、组织形态、临床表现及预后方面有很多相似之处，据报道〔7，8〕，约有15%～54%的BLBC可以不同程度地表达ER、PR、HER2的任何一种，而仅有56%～84%的TNBC表达CK5/6和EGFR，两者间存在着交错重叠。尽管有研究表明TNBC可以作为BLBC的替代名称〔9〕，但越来越多的研究表明两者之间是不同的〔4，10〕，TNBC不是BLBC的理想替代者〔10〕。乳腺癌的分子亚型不是仅仅概括典型的临床分类标志物，BLBC并非简单地等同于TNBC〔11〕。因此在阅读有关文献和进行相关研究时，要详细地了解和明确检测方法(是微阵列基因谱分析还是免疫组化方法)、检测内容和检测标准(通常将≥10%的肿瘤细胞染色定义为免疫组化阳性〔7〕)。

2 TNBC临床特征

根据对ER、PR、HER2判定标准的不同，TNBC约占乳腺癌患者的10%～16.3%〔4，7〕，多发生于绝经前年轻女性，50岁以下非洲裔美国妇女中可达39%〔12〕。Bauer等〔13〕对6 370例TNBC和44 704例非TNBC对比研究发现，TNBC多见于非西班牙裔黑人和社会经济地位低的西班牙女性；TNBC中大约63%是在60岁以前发病，平均发病年龄为54岁，而非TNBC 60岁以前发病率不足50%，平均发病年龄为60岁，可见TNBC患者发病年龄明显早于非TNBC患者；TNBC组平均肿块大小为22 mm，明显大于非TNBC组(17 mm)；TNBC患者临床分期较高，以Ⅱ期多见(48.6%)，而非TNBC以Ⅰ期多见(45.7%)。

乳腺癌易感基因(BRCA)-1基因突变携带者妇女80%～90%为TNBC〔14〕。TNBC和BRCA-1相关性乳腺癌具有许多相似的特征，两者不仅预后均较差，而且还有相似的分子特征〔4〕：核分级高，ER阴性，细胞核增殖抗原(Ki)-67、CK5/6、EGFR阳性，常表达原癌基因(c-MYC)且p53常发生突变，而且基因表达分析显示两者还有相同的发病途径、遗传性改变。

TNBC以侵袭性的临床表现为特征，与其他类型相比，有着最差的总生存率(OS)和无病生存期(DFS)〔4，9〕，容易发生局部复发和远处转移。腋窝淋巴结转移率低，内脏转移率较骨转移高〔4，7〕，更倾向于通过血道转移至脑和肺〔15〕。虽然Dent等〔9〕报道在5年随访中TNBC的远处转移率显著高于非TNBC(分别为33.9%，22.4%)，2年内远处转移风险逐渐上升，3年时达到高峰，之后可能会有所下降，但其临床结果仍较差，死亡风险较高，OS、DFS均较低。Lin等〔16〕回顾性研究了1 042例在Dana-Farber癌症研究所治疗的患者，发现TNBC远处转移最常见的位置为肺(41%)、肝(29%)、骨(24%)、胸壁(22%)。53例患者出现脑转移(46%)，其中16例(14%)在最初发现转移灶时即为脑转移，4例单独出现脑转移。大部分脑转移为脑实质的转移，不伴脑实质转移的脑膜转移少见。脑转移较非脑转移的患者死亡率高3.4倍，脑转移1年生存率18.8%。

表1 乳腺癌基因表达谱分子亚型

在影像学检查方面，一项29例TNBC病人的磁共振成像(MRI)初步研究表明，绝大多数(28例，97%)为肿块型病变，表现为典型的恶性增强动力学特征〔17〕。Ko等〔18〕研究显示，TNBC在乳腺 X线摄影检查中更多表现为肿块(49%)或局部结构不对称(21%%)，少见细小钙化。Hruska等〔19〕研究报告，分子乳腺成像(MBI)对940名乳房X线摄影显示乳房组织致密，并且乳腺癌患病危险升高(合并家族史、癌症病史或接受胸部放疗)的妇女进行筛查。结果从12例被诊断为乳腺癌的患者中检出13处癌灶，MBI检出8处。随访15个月的375例患者，MBI和乳房X线摄影的敏感性为75%(6/8)对25%(2/8)，特异性分别为93.2%和91.3%。说明MBI敏感性是乳房X线摄影的3倍，并且阳性检出率更高，特异性相似。MBI的成本与乳房X线摄影和超声检查接近，但仅为乳房MRI的1/5。对于有致密乳房组织的乳腺癌高危妇女，MBI可能成为一种筛查工具。Berrington de Gonzalez等〔20〕研究发现，BRCA-1基因突变女性进行乳腺X线筛查不宜过早，筛查起始年龄应该延至35岁，早于此年龄筛查带来的射线暴露危害超过筛查获益。

目前除手术外，化疗是TNBC主要的治疗手段。尽管TNBC对蒽环类、烷化剂和铂类药物可能敏感，但患者预后远比其他分子亚型的乳腺癌患者差，故其治疗较为棘手。

3 TNBC病理特征

TNBC和BLBC的病理形态学特征高度一致，主要表现有〔7，21，22〕：肿瘤细胞呈巢状、片状排列，缺乏腺管样结构；细胞呈合体细胞样，界线不清楚，可见巨核及奇异核，组织学分级大多为Ⅲ级；推挤性边缘，肿瘤与周围组织分界较清楚；伴“缎带样”肿瘤结构及地图样坏死；肿瘤中心胶原化瘢痕；不同程度的淋巴细胞浸润；核分裂象多见，核质比增大，高有丝分裂计数；可见梭形细胞及鳞状上皮化生。Rakha等〔7〕研究发现，TNBC中最常见的病理类型是非特殊类型导管癌、化生癌和唾液腺样癌。Fadare等〔23〕对82例浸润性小叶癌的免疫标记显示，17%表现为高组织学分级、ER阴性、CK5/6表达阳性。

4 TNBC预后指标

TNBC是一种高危乳腺癌，其总体预后较差，预后因素与其他类型乳腺癌有所不同。Rakha等〔7〕对1 944例浸润性乳腺癌患者进行回顾性分析发现，在16.3%的TNBC中，肿瘤大小、淋巴结及雄激素受体状况是最有用的预后标志。Nielsen等〔6〕研究表明，无论淋巴结状况和肿瘤大小，EGFR过度表达与较差生存相关，癌基因(c-Kit)表达与预后无相关性。Hernandez-Aya等〔24〕基于1 711例TNBC患病人群，分析了淋巴结转移数目对预后的影响，结果表明TNBC患者淋巴结阴性组预后明显好于淋巴结阳性组，而对淋巴结转移阳性的患者，淋巴结转移数目增加对预后无显著影响。基因表达分析领域的进展给乳腺癌提供了预后评估工具，这些预后评估工具较传统的临床病理参数更有准确性和针对性，如多基因预后评估工具A-评分〔25〕。

Parker等〔5〕在761例未经全身治疗、淋巴结阴性的患者中验证了分子亚型的预后作用，发现各亚型对无复发生存(RFS)有显著影响(P=2.26×e-12)。结合ER状态、组织学分级、肿瘤大小、淋巴结状态等常规指标的多变量分析显示，各亚型的RFS预后作用仍然显著。Parker等〔5〕还发现，只有分子亚型是病理完全缓解(pCR)的显著变量，随着复发危险(ROR)评分的升高，pCR概率也相应地稳定升高。随着ROR达高峰，pCR出现平台现象，证实在高危乳腺癌中会出现化疗显著耐药者。

TNBC仍然是异质性的，Sasa等〔26〕研究表明，临床上有必要把TNBC根据免疫组化染色基底样标记物(如CK5/6、14、17)不同分为基底型和非基底型，因为二者的预后明显不同。

5 小 结

伴随乳腺癌的基因分型越来越多地被采用，TNBC越来越多的被关注，这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子特征，由于缺乏针对性的治疗指南，患者的预后普遍较差。因此，越来越多的针对这一特殊类型乳腺癌的靶向治疗药物被研发出来并逐步进入临床试验阶段，化疗联合分子靶向药物治疗可能会取得更好的效果。多基因预后工具与单一分子标记物相比判断预后准确率高，但仍有许多与 TNBC 相关的特异性基因有待发现，且价格昂贵，应用于临床尚待时日。

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