替格瑞洛对冠心病血小板药物抵抗患者的治疗作用

韩 莹 冯 力 李明星 胡永毅 冯 涛

(中山市人民医院心内科，广东 中山 528403)

随着生活水平提高及社会竞争加剧，我国流行疾病发生快速转型，冠心病(CHD)已成为我国主要死因之一。阿司匹林作为全世界应用最广泛的心脏病和脑卒中预防药物，具有经济、高效的特点〔1〕。大规模临床试验荟萃分析证实阿司匹林可使高危患者心源性猝死、心肌梗死及脑卒中危险性下降23%；但是有些患者应用阿司匹林后其血管血小板的活性并未得到有效的抑制再发，再发血管事件的危险度仍然较高(2年后为8%～18%)〔2〕。即接受阿司匹林治疗的部分患者仍然会发生缺血性血管事件，这种现象称之为阿司匹林抵抗(AR)〔3〕。及时发现此类AR患者，并更换有效的药物对预防血管事件非常必要〔4,5〕。本文旨在研究存在AR的CHD患者改用替格瑞洛进行抗血小板治疗的临床疗效。

1 对象与方法

1.1研究对象 经我院伦理委员会批准， 2013年1～12月收集我院CHD患者，入选标准：发作性胸闷、心悸、胸痛等典型症状；冠状动脉造影证实的单支或多支主要冠状动脉狭窄(≥75%)；应用阿司匹林(100 mg/d)治疗1 w以上，未使用其他抗血小板药物；实验室检查证实存在AR〔6〕。排除标准：阿司匹林过敏，急性ST段抬高心肌梗死伴血小板减少，近期出血或血栓性疾病史，消化性溃疡，重度贫血或血友病，脑肺肾等重要器官病变，心脏瓣膜疾病，蛛网膜下腔出血、恶性肿瘤。共入选CHD合并AR者98例，男42例，女56例；年龄41～78岁，平均(51.2±11.2)岁。

1.2研究方法 入选患者应用阿司匹林肠溶片(商品名：拜阿司匹灵，100 mg/片，由德国拜耳先灵医药有限公司生产)的同时，联合应用替格瑞洛(商品名：倍林达，90 mg/片，由瑞典AstraZeneca AB生产)，首次负荷剂量180 mg，之后服用 90 mg/d，2次/d，疗程30 d，分别于治疗前后测定血小板聚集率。参考方法根据血小板聚集率进行判断阿司匹林敏感性(AS)，具体为患者服用阿司匹林100 mg/d×7 d后，10 μmol/L 二磷酸腺苷(ADP)诱导剂测平均血小板聚集率≥70%及以0.5 mmol/L花生四烯酸(AA)为诱导剂时的聚集率>20%为AR；满足其中1项时为阿司匹林半抵抗(ASR)，两项均不满足为AS〔7〕。血小板聚集率测定则为晨起采取空腹静脉血2.7 ml，(1∶9)3.2%柠檬酸钠抗凝，在2 h内采用比浊法测定血小板聚集率。治疗效果评价标准为：AR治疗后表现为ASR或AS为有效，并据此计算治疗有效率。

2 结 果

2.1CHD合并AR患者应用替格瑞洛治疗30 d前后血小板聚集率比较 CHD合并AR患者应用替格瑞洛治疗30 d后血小板聚集率采用ADP与AA诱导均明显下降〔ADP：治疗前(79.2±8.1)%，治疗后(58.2±11.9)%；AA：治疗前(41.1±12.3)%，治疗后(21.3±9.7)%〕(P<0.05)。

2.2CHD合并AR患者应用替格瑞洛治疗效果评价 合并AR的CHD患者应用替格瑞洛治疗有效率为73.5%(72/98)，其中治疗有效者男性比、体重指数(BMI)、吸烟等与治疗无效者差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗期间患者均未发生严重出血、呼吸困难、缓慢性心律失常等不良反应。见表1。

表1 CHD合并AR患者应用替格瑞洛治疗有效者一般资料分析

3 讨 论

阿司匹林治疗已经成为心脑血管缺血性疾病的基础治疗之一，具有非常广泛的应用；但是阿司匹林的抗血小板聚集作用存在个体差异，研究发现部分患者尽管长期服用常规剂量(75～325 mg/d)的阿司匹林，相应的实验室检测却发现其未能有效地抑制血小板聚集能力，患者仍发生血栓栓塞事件，即认为存在AR〔8,9〕。阿司匹林在体内能够不可逆性地抑制乙酰化环氧化酶(COX)-1第530位丝氨酸残基，阻断血栓烷素(TXA2)形成，从而抑制血小板聚集；此外它还可以抑制ADP和胶原诱导的血小板聚集，有体外实验证实低浓度ADP或胶原部分即可通过激活COX途径而引起血小板聚集〔10〕。根据阿司匹林作用途径的特点，可以将AR分为环氧化酶型AR、环氧化酶旁路型AR等。一般AR提示着某些具有血栓形成危险因素的个体对阿司匹林治疗反应较差，常规治疗剂量时仍有可能发生心肌梗死、脑血管梗死、外周动脉闭塞等血栓事件〔11〕。当前部分个体发生AR的具体机制尚未完全明确，一般可能与吸烟、COX-2表达上调以及COX-1旁路逃逸、红细胞促进血小板反应性、PGF2α、交感神经系统兴奋儿茶酚胺水平升高、血小板对ADP及胶原敏感性升高、常规剂量阿司匹林可能诱导TX A2的生成等因素有关〔12,13〕。

AR的解决方法主要为联合用药或替代用药，联合用药为联合应用其他类型的抗血小板药物，如氯吡格雷等第2代血小板抑制剂〔14〕。两种抗血小板药物之间存在协同作用，联合用药后一般可显著抑制血小板聚集，降低心脑血管缺血事件的发生风险；但是其他类抗血小板聚集药物也同样存在着类似AR的现象，而且联合应用抗血小板药物，严重出血的危险性可能会增加〔15〕。本研究结果表明CHD AR患者联合应用替格瑞洛可有效地降低血小板聚集性，提高抗血小板治疗的质量，预防了心肌缺血事件发生。Kulik等〔16〕在CHD患者中的研究显示阿司匹林残存的AA诱导的活性并不是通过COX- 1 和COX- 2 独立途径，而是通过ADP依赖途径产生的, 联合应用ADP途径抗血小板药物氯吡格雷治疗可以获得通过拮抗抗血小板膜糖蛋白ADP受体直接抗血小板作用以外的抗血小板效果，可能会降低CHD患者的AR现象。

替格瑞洛是第1个应用于临床的可逆结合的ADP P2Y12受体拮抗剂，属于一种非噻吩吡啶类抗血小板药物。ADP在血小板聚集诱发止血和动脉血栓形成起到重要途径作用，它可以结合到P2Y12受体上，引起受体结构变化和G蛋白激活，参与血小板分泌、诱导血小板聚集、TX A2的生成〔17〕。替格瑞洛主要通过变构调节作用发挥效应，可逆地结合到不同ADP结合点的P2Y12受体上调节ADP信号传递并诱导受体结构变化。它可以把受体锁定在非活化状态，从而抑制受体结构变化；其分子与受体分离后，受体活性恢复，仍然能够与ADP原来的结合点结合发挥作用〔18〕。替格瑞洛对P2Y12受体的抑制度和ADP诱导的信号传递抑制程度是浓度依赖性。目前临床广泛应用的噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂如氯吡格雷，其起效比较缓慢，血小板聚集抑制达标难以一致性，同时停药后血小板功能需要较长的时间才能恢复，因为氯吡格雷的活性代谢物与P2Y12受体之间的结合是不可逆的，结合后可以无功能化血小板生命。替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类药物，具有口服活性，即不同于氯吡格雷和普拉格雷需要代谢活化才具有抗血小板活性，而且其活性代谢产物与替格瑞洛具有相同的P2Y12受体拮抗功效〔19〕。本研究发现 CHD合并AR患者应用替格瑞洛治疗，其疗效可能与性别、BMI、吸烟等因素相关，其具体机制需要进一步实验研究。

综上，CHD抗血小板药物抵抗者应用替格瑞洛可以明显降低血小板聚集率，值得临床进一步研究推广。

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