不同剂量阿仑膦酸钠维D3片对老年骨质疏松患者的治疗效果

刘煊文

(中航工业三六三医院骨科，四川 成都 610000)

治疗骨质疏松(OP)的药物有双磷酸盐类药物(如阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠)、选择性雌激素受体调节剂(如雷洛昔芬)、甲状旁腺激素、降血钙素和荷尔蒙分泌的维生素D3(如骨化三醇和阿法骨化醇)〔1，2〕。OP是由于破骨细胞对骨的吸收过程中，需要脱除骨中矿物质并降解骨基质中的有机物，这两个过程的发生是通过两个独立的机制产生的，其第一个过程包括机体分泌酸到骨陷窝内被骨吸收，第二个过程包括半胱氨酸蛋白酶对有机基质的降解〔3〕。阿仑膦酸钠既可以抑制酸的分泌，又可以通过与破骨细胞内重要的代谢酶竞争性结合而降低破骨细胞的活性；维生素D3可以通过对机体的调节而促进机体对钙的摄取，从而达到预防因缺钙而引起的OP〔4〕。本文分析不同剂量的阿仑膦酸钠维D3片治疗OP患者的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 2010年1月至2012年12月在我院治疗的276例OP患者。 随机分为对照组70例，其中男27例，女43例，平均年龄(66.9±7.1)岁，平均体重指数(BMI)为(21.5±2.7) kg/m2；A组71例，其中男31例，女40例，平均年龄(68.6±6.9)岁，平均BMI为(22.3±3.4)kg/m2；B组66例，其中男30例，女36例，平均年龄(65.7±5.9)岁，平均BMI为(22.4±2.4)kg/m2；C组69例，其中男29例，女40例，平均年龄(68.3±6.2)岁，平均BMI为(21.8±3.4)kg/m2。各组中病程，性别、年龄及BMI等无统计学差异(P>0.05)。

1.2纳入标准及排除标准 纳入标准：均符合OP临床标准；女性患者的绝经时间均大于3年以上；使用双能X线骨密度测量仪(美国Lunar 公司DPX-L型)测量腰椎(L1～L4)、全髋关节、股骨颈和大转子任何一个部位的骨密度的T值均小于-1.5。排除标准：患有白血病或恶性肿瘤的患者；6个月内服用过影响骨代谢药物的患者；3个月内使用过雌激素、孕激素、选择性雌激素受体调节剂及糖皮质激素的患者；近1个月内使用过维生素D制剂或芳香酶抑制剂的患者；患有高血压、糖尿病及肝肾功能不全的患者；对组织蛋白酶K抑制剂或双磷酸盐类药物过敏的患者。

1.3治疗方法 对照组给予安慰剂治疗，A组每次5 mg/d口服阿仑膦酸钠维D3片(批准文号：J20090035)，B组10 mg/d，C组20 mg/d。

1.4检测指标及方法 分别于0、12、24、52 w采用双能X线骨密度仪检测腰椎(L1～L4)、全髋关节、股骨颈和大转子的骨密度，血清中Ⅰ型胶原羧基末端肽(s-CTX)、Ⅰ型胶原氨基末端肽(u-NTX)、尿脱氧吡啶啉(U-DPD)、血清中骨特异性碱性磷酸酶(s-BSAP)及血清中Ⅰ型胶原氨基端前肽(s-PINP)均采用试剂盒进行测定。其中s-CTX采用罗氏公司Elecsys2010型全自动化学发光免疫分析仪检测，试剂从罗氏公司购买；u-NTX采用美国Ostcx公司的ELISA试剂盒检测；使用美国Bayer Health Care公司的尿DPD分析试剂盒对U-DPD进行测定；使用英国IDS公司的BSAP试剂盒利用亲和素-生物素的酶联免疫分析方法进行测定；选用芬兰OrionDignostics公司的PINP试剂盒对s-PINP进行测定；利用美国美国贝科曼库力尔特有限公司的试剂盒对肌酐(Cr)进行测定；其中u-NTX和u-DPD要利用Cr来进行校正。操作步骤均按试剂说明书进行。

1.5统计分析 采用SPSS16.0软件进行χ2检验和t检验。

2 结 果

2.1各组骨密度变化情况 A、B、C组各部位骨密度的改善均显著高于对照组(P<0.05)，B组腰椎、全髋关节及大转子的骨密度12、24、52 w均显著高于A组(P<0.05)，B组股骨颈在前24 w显著高于A组(P<0.05)，但在52 w后则反之。B、C组腰椎和大转子的骨密度的改善效果没有显著性差异(P>0.05)，而C组全髋关节和股骨颈的骨密度改善情况明显高于B组(P<0.05)。见表1。

表1 各组各部位的骨密度变化情况

2.2各组骨吸收指标变化量比较 所有组第一周的数据均为0。12、24、52 w A、B、C组s-CTX、u-NTX/Cr及u-DPD/Cr水平均显著低于对照组(P<0.05)，同时B组显著低于A组(P<0.05)，但B与C组没有显著性差异(P>0.05)。见表2，表3。

表2 各组S-CTX水平

表3 各组u-NTX/Cr、u-DPD/Cr水平

2.3各组骨生成指标变化量比较 所有组第一周的数据均为0。A、B、C组s-BSAP及s-PINP 12、24、52 w均显著高于对照组(P<0.05)，同时B组显著高于A组(P<0.05)，但B与C组没有显著性差异(P>0.05)。见表4。

表4 各组骨生成指标的变化量

3 讨 论

OP患者发生骨折的风险较高，主要原因是骨密度降低、骨基质流失及骨的功能结构发生紊乱，同时破骨细胞十分活跃。OP发病原因是机体内的血钙水平降低，伴随着甲状旁腺激素分泌增加，该激素可作用于环磷酸腺苷，进而增强破骨细胞的活性，使骨吸收水平升高，骨形成水平降低，最终出现OP〔5〕。

阿仑膦酸钠为新型二膦酸盐类药物，具有抑制骨吸收率、增加骨密度的功能。二膦酸盐类药物主要是通过耦联机制来降低骨的吸收率，进而抑制骨的吸收，从而降低了骨基质向其他物质转换的可能性〔6〕。二膦酸盐类药物的代谢产物为ATP 的类似物AppCp，随着AppCp的累积，竞争性地结合破骨细胞所依赖的代谢酶，降低了ATP的转化效率，从而使破骨细胞失活；同时，二膦酸盐类药物还可以抑制胆固醇代谢所必需的甲羟戊酸途径，进而降低了GTP结合蛋白如Ras蛋白的活性，而GTP结合蛋白又是破骨细胞的功能必需蛋白，因此其可降低破骨细胞的功能，影响破骨细胞复原的可能，并且会加速破骨细胞的分化及凋亡，进而抑制整个骨基质流失的过程〔7，8〕。研究还表明，二膦酸盐类药物除了抑制破骨细胞关键代谢酶外，还可以通过与细胞因子的结合，从而阻断这些细胞因子活化破骨细胞的可能性，降低骨吸收的可能。正因为二膦酸盐类药物有此抗骨吸收的能力，且增加骨密度，同时其药物毒性较低，因此，越来越多的二膦酸盐类药物被用于治疗OP患者〔9〕。

临床上对于OP的预防还采用活性维生素D来调节体内钙的平衡，由于钙只有在活性维生素D的运载及调节下才能被机体吸收，因此，活性维生素D的重要性比钙更重要。人体对于维生素D的吸收分内源性和外源性，外源性即为外部摄入，内源性主要是通过7-脱氢胆固醇转化为胆骨化醇(维生素D3)，机体内的维生素D3还要与结合蛋白结合，然后经25-羟化酶转为25-羟胆骨化醇，25-羟胆骨化醇还要在近端肾小管上皮细胞线粒体1-α羟化酶的激活下转化为1，25-二羟胆骨化醇，最终才被机体的各个器官吸收〔10，11〕。1，25-二羟胆骨化醇通过加强骨骼对钙的摄取从而可以达到预防OP的目的〔12〕。阿仑膦酸钠维D3片就是有效地将阿仑膦酸钠和维生素D3融合在一起用于OP治疗中。

本研究发现每次5 mg/d，10 mg/d，20 mg/d阿仑膦酸钠维D3片都可以增加骨密度。但出现因为部位不同而对不同药量的反应不同，其原因可能是各个部位的血供不一样造成的，由于腰椎和大转子处血流都较为丰富，因此，当机体达到最佳药量(每次10 mg/d)的时候，药效的增加幅度将变得不再明显；另外，由于全髋关节和股骨颈处的血流较差，因此，只有在药量足够大的情况下才能使其药效的发生。对于骨吸收指标和骨生成指标的变化中每次10 mg/d和20 mg/d没有差异，其原因可能与药物代谢有关系，当药物在体内达到最佳值时，即使增加其药量，但药效并不会随之提升。

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