向深海要药物

乔心月

“抗生素末日灾劫”

从智利海岸到150千米之外的大洋深处，风高浪急的海上之行十分艰苦，在穿越太平洋的这片海域时，如果遭遇海上反常气候厄尔尼诺现象和拉尼娜现象，即使是最坚韧的水手也会在这种天气拉锯战下被折磨得吐个天昏地暗。幸运的是，当由英国化学家马塞尔·贾斯帕斯领导，由坚毅的南美水手、英国海上救援工程师，以及来自全球多个国家的科研人员组成的科考探险队历尽艰险到达目的地时，他们发现这里是一片风平浪静的水域，这给他们将考察船停泊固定在海面上创造了有利条件。当然，他们无法使用船锚固定考察船，因为在这片海域，8千米下是变幻莫测的海底深渊——秘鲁-智利海沟。

科研人员不畏艰险来到这里，目的是在这片人类未曾探索过的海底获取一些神秘而奇特的海洋生物，它们有可能成为人类对付最可怕敌人威胁的新型药物，这些可怕的敌人包括从癌症到已经对抗生素产生了抗药性的各种细菌。在医药领域内，人类面临的抗生素抗药性问题已经严重威胁到人类健康。显然，寻找对抗细菌的新型药物已经到了刻不容缓的程度。

自古以来，大自然一直在为人类提供各种治病良药。市场上半数以上的药物都是从植物、动物甚至细菌中直接提取或间接合成的。例如，常用药物阿斯匹林的有效成分来自于柳树皮，挽救了无数人生命的盘尼西林（青霉素）来自于一种霉菌，许多种类的抗生素则来自于土壤中的细菌。

然而在今天，像淋病、肺结核和抗药性金黄色葡萄球菌这样的细菌已经开始对人们用来对付它们的某些抗生素产生了抗药性；而在未来一二十年里，它们将对所有的主要抗生素都产生抗药性。其后果是，哪怕是一场普通的感冒都有可能导致患者死亡。科学家说，如果没有新的、更好的药物来填补这一空白，也许在不久的将来，人类就将面临一场可怕的“抗生素的末日灾劫”。

那么，我们应该到哪里去寻找新药呢？虽然许多新型药物是被偶然发现的，但大多数情况下，科学家需要到地球上一些人迹罕至的偏远地方去寻找开发新的药物。例如，用于治疗霍奇金氏淋巴瘤的药物长春碱，就是从马达加斯加岛上的一种当地长春花属植物中提取研制出来的。可是，像这样的探索活动在过去20年里日渐式微。像下面这样的事情不断重复地发生着：研究人员发现某种有希望的候选药物，药物公司投入资金用于新药开发，但最后白忙一场，一无所获。也有一些药物公司将药物开发研制的目标转向合成药物领域，但合成药物却无法与进化了数十亿年的天然药物相比拟。

巨大的人力物力财力不断投入，开发出来的新药却越来越少。

极端环境中的药物宝库

我们还可以到哪里去寻找新药呢？近几十年的研究发现，在那些我们之前认为不适宜生物体生存的极端环境中，例如沙漠的干燥土壤中，厚厚的冰层里，以及地下深处的岩层里，都有生命的存在，它们不仅能够存活下来，而且繁荣兴盛，生生不息，尽管那些极端环境是我们难以想象的，有的极冷，有的极热，有的含盐度极高，有的则成年累月处于一片黑暗之中。所以，科学家坚信，大自然中肯定还存在着一些我们所不知道的可以应对目前困境的潜在药物。

早在大约40年前，研究人员就已经意识到可以利用生物体的非同寻常的自适应能力来造福人类。当年，美国微生物学家托马斯·布洛克在开车穿越黄石公园时，被那里的热泉和间歇泉所吸引，停下车来欣赏泉水美景，并取了一些水样带回实验室。对这些水样的检验结果令他十分惊讶——在几乎沸腾的水体中，竟然活跃着欣欣向荣的生命。从那以后，他花了十年时间专门研究这些耐热微生物。他发现，其中一种学名为Thermos aquaticus的水生嗜热菌产生的一种TaqDNA聚合酶，可以自动扩增DNA，这使得原本需要耗费大量人力物力的实验，可以简单易行地在任何一个实验台上进行。

布洛克的这一发现完全颠覆了我们之前对生命生存环境的认知，极大地推动了基因组学的发展。不过，直到几年前，科学家才开始认识到，我们还可以利用生物体的这种自适应机制来对抗人类最麻烦的疾病。一个例子是，在位于美国新墨西哥州龙舌兰洞穴的一个酸性湖中，研究人员发现了一种青霉真菌（酸性湖水中含有大量金属离子，足以杀灭所有的生命，但这种青霉真菌仍然在极强酸液中顽强地生存了下来），它可产生一种抑制肺癌细胞生长的化合物。另一个例子是，研究人员从生活在露天矿有毒水体中的真菌和细菌中分离出一种化合物——伯克利酸，它能够减缓卵巢癌细胞增长速度达50%。

不要认为这些极端环境下生命的存在只是偶然现象。事实上，极端生命的丰富多样性令我们大开眼界。英国微生物学家艾伦·布尔曾在地球上地势最高也最干燥的沙漠——横跨智利北部的阿塔卡玛沙漠——进行了极端生命的大搜索，那里的微生物要面临脱水和超强紫外线等多重严峻考验，美国宇航局甚至以那里极端严酷的环境来模拟火星上的环境。布尔希望在那片沙漠里发现他最感兴趣的微生物种类：放线菌。放线菌中含有的大量分子就是现成的药物。

布尔原先只期望能发现几种在极端环境中挣扎存活的顽强物种，但结果出乎他的意料——他的研究团队收集到了1000种培养物，从中提取出来的一些化合物具有抗菌、抗癌和消炎特性。其中有些化合物是我们所熟知的，但仍有许多是我们之前闻所未闻的。

沙漠不是唯一给科学家带来意外惊喜的地方。在气候变化的影响下，南极洲这块未得到探索和开发的巨大生物学宝库，也向科学家打开了寻找新药的大门——由于冰川消融，湖水上方厚厚冰盖融化，南极冰下湖重见天日。英国科学家戴维·皮尔斯在对取自霍奇逊湖的冰川水下沉积物样本进行分析后，得出结论：冰下生物量远超人们之前的预期。

更重要的是，科学家之前认为南极冰下湖里只有少数特殊的生物体，但现在他们惊讶地发现，这里是一个具有丰富的生物多样性的生物圈，湖中有淡水物种，有海洋物种，有适应极端环境的物种，甚至还有一些在全球各地普遍分布的物种。

这种生物多样性还体现在物种的生物化学构成上。DNA分析显示，霍奇逊湖生物体的构成材料中有大约1/4无法与任何已知DNA序列相匹配。布尔的研究团队还在等待最后的结论，但目前看来，湖中许多物种都是新发现的。

如果生命在极端温度下需要苦苦挣扎才能够生存下来，那么在我们脚下的岩层深处应该不会有生命的存在吧。但事实再次证明我们想错了。岩石深处栖息着另一个巨大的微生物生态系统，正如南极洲一样，它们也是一个尚未被开发的地方，而这个人类未知的生物圈分布于地壳深处的大部分地方。

大洋深处的天然药橱

在我们目光所及任何一个地方，微生物都以它们坚韧的生命力、适应能力和丰富多样性让科学家们惊讶万分，而人类涉足最少的极端环境——大洋深处的海沟是能够给科学家们带来更多希望的地方。

海洋中最后的未知之地——海沟是地球上最大的未被开发的生物群落聚居地。海沟环境相当独特。在离海面超过6000米的超深渊海区，各种极端条件结合在一起，形成了极为严酷的生存环境：黑暗、高压、低温（2℃的低温虽然称不上是极端温度，但却会抑制绝大多数细菌的生长）。除了恶劣的环境之外，海沟以其与外界隔离的特性，以及独特的生态群，成为了水下版本的加拉帕戈斯群岛。每一条海沟都孕育出了一个适应独特生存环境的多样化的生物群落。

科学家关于深海海沟有着丰富生命群落的直觉想法已经得到了证实。2013年，丹麦生态学家龙尼·格卢德及其团队，公布了在马里亚纳海沟底部的挑战者深渊所获得的样本的分析结果。挑战者深渊位于西太平洋之下近11千米深处。科学家采集回来的每立方厘米淤泥中平均含有1000万个微生物，几乎是海沟顶部淤泥中微生物数量的10倍。这些生活在终日不见天光的黑暗环境下的生物为何会繁殖得如此欣欣向荣？格卢德认为，海沟里拥有大量维持生命的营养物，海沟两边宽广而陡峭的斜坡形成了一个巨大的漏斗，将有机物倾泻到海洋底部，滋养着在那里等待天降食物的细菌。

那些在极端黑暗、极度压力、极冷极热温度和极大毒性环境下兴旺繁衍的生物，它们独特的适应性可以用来对抗危害人类健康的大敌，因此有望成为我们的新型药物的来源。科学家在对从马里亚纳海沟不同微生物群落中分离出来的化学物质进行研究后，已经有了初步的发现。例如，深渊皮生球菌这种由日本遥控潜艇从海底获得的放线菌，可产生一种之前从未发现过的生物化学物质，有望用来对抗导致昏睡病的寄生虫。

那么，在秘鲁-智利海沟中是否也存在类似的人类未曾发现过的细菌群落呢？

迄至今日，世界上的海沟尚未得到充分的探测，一个重要的原因是它们难以抵达。在从欧盟获得了950万英镑的资助之后，贾斯帕斯开始实施名为“药物海洋”的雄心勃勃的探测计划。他的合作成员来自13个国家的25个研究所和商业集团。

贾斯帕斯计划在海洋不同深度采集样本，但他遇到了一个难题：如何才能将海洋生物样本安全地带回实验室？要知道，许多海洋生物对压力变化非常敏感，它们已经适应了海水的巨大压力，只有在高压环境中才能生龙活虎地活下去，一旦离开了习惯的环境，它们在通往海面的过程中就有可能死去。所幸，贾斯帕斯弄到了一个可模拟4000米深海水压力的高压室，可以作为一些不那么顽强细菌的生命支持系统，保证至少一部分生物样本能够适应海平面上的压力并存活下来。

在样本被安全带回实验室后，科学家首先要做的事情是将细菌分类隔离，并诱使它们形成更大的细菌菌落。然后，他们将逐步提取这些细菌中的有效药物成分，并利用它们合成成百上千种化合物，试验它们对抗各种病菌感染的能力。一些先进的实验方法，如斑马鱼实验方法，有助于加速这一过程。斑马鱼是一种用于测试新药物的极好的实验动物，从遗传学、生理学和药理学的角度来看，斑马鱼与人类十分相似。更重要的是，用鱼进行实验药物的筛选不但能够快速见效，而且测试只需少量样本。

新型药物开发的最后一站，是制药公司的大规模开发。当一些大型制药公司正从抗生素领域大举撤退时，一些规模较小的公司仍在这个领域内继续打拼。

秘鲁-智利海沟只是人类向大海要药物的第一站。贾斯帕斯接下来的目标是去太平洋深处的其他海沟进行探索，包括新西兰附近的克马德克海沟，西太平洋的马里亚纳海沟，以及日本沿海附近的伊豆-小笠原海沟。希望科学家们运回大陆的珍贵样本能够创造医学新奇迹。数百万年来一直生活在地球极端环境的一些微小生命，或许将给人类带来莫大的恩惠。