培美曲塞在不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌同期放化疗中的应用

李春鸣，余更生 (广东省江门市中心医院肿瘤科，广东 江门 529000)

非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤，在我国其发病率逐渐上升。在非小细胞肺癌里Ⅲ期病例标准的治疗方案为同期放化疗［1］。但是，目前的同期放化疗方案的一个常见问题是其毒副作用较大，影响患者的依从性，进而可能影响疗效［2］。因此，本研究拟采用培美曲塞结合三维适形放疗，探讨其在不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌应用的可行性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2011年6月～2013年6月我院收治的23例病例，其中男15例，女8例，年龄45～63岁，中位年龄55岁;肿瘤≤3 cm 15例，3 cm＜肿瘤≤7 cm 7例，＞7 cm 1例。根据第7版AJCC分期标准，T1期12例，T2期9例，T3期1例，T4期1例，N1期2例，N2期15例，N3期6例;ⅢA期16例，ⅢB期7例;病理分级Ⅰ级4例，Ⅱ级10例，Ⅲ级8例，未分级1例;肿瘤位于左上肺5例，左下肺4例，右上肺7例，右中肺3例，右下肺4例。随访2～18个月，中位随访时间为8个月。病例选择标准：入组标准：①病理确诊为腺癌的不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌;②年龄＞18岁;③PS评分0～1分;④有可评估的病灶;⑤正常的造血功能、肝肾功能及心肺功能。排除标准：①最近5年曾接受过化疗或任何时候接受过胸部放疗;②同时合并其他恶性肿瘤;③同时合并其他严重的内科疾病;④有使用叶酸、Vit B12及激素的禁忌证;⑤放疗计划中接受20 Gy以上剂量的肺组织超过35%。

1.2 化疗方案：首次静脉滴注培美曲塞前5～7天开始口服叶酸0.5 mg/d直至最后一程培美曲塞后3周;首次静脉滴注培美曲塞前1周肌内注射Vit B121 mg，以后每9周补充1次;每程培美曲塞前一天、当天及后一天需口服地塞米松(4 mg/次，2 次/d);培美曲塞(500 mg/m2)加顺铂(60 ～75 mg/m2，常规水化)在放疗的第1天和第21天静脉滴注，在放疗结束后上述化疗方案再巩固治疗2程。

1.3 放疗方案：采用三维适形放疗技术，首先获取与放疗体位相同的增强CT图像，勾画靶区：影像所见肿瘤为大体肿瘤体积，肿瘤外放0.8 cm为临床靶区(结合肿瘤体积、临近正常组织耐受剂量以及患者身体情况考虑是否予选择性淋巴结照射)，临床靶区外放1 cm为计划靶区，设计及评估放疗计划。其中总放射治疗剂量为60～66 Gy(每次2 Gy，共30～33次，每周5次)，并限制肺、心脏、脊髓、食管、臂丛神经的受照剂量。

1.4 疗效及毒副作用评估：每个患者治疗前均需接受基线评估，包括体格检查、血常规、血液实验室检查、胸腹部CT等，在同期放化疗过程中，每周评估血常规及相关毒副作用(包括胃肠道反应、发射性肺炎及放射性食管炎等)，在巩固化疗中，则每3周评估上述项目;CT在同期放化疗结束后4周以及所有治疗结束后4周进行;以后每3个月进行上述评估。毒副作用评估根据CTCAE3.0(Common terminology criteria for adverse events v3.0)以及RTOG急性放射损伤分级标准记录;疗效评估则根据RECIST标准记录。

1.5 统计学方法：所有观察项目包括血液毒性、胃肠道反应、放射性食管炎、放射性肺炎的发生率以及治疗有效率等均以百分比表示。

2 结果

2.1 血液学毒性：23例患者在治疗结束后白细胞减少的发生率为73.9%(17/23)，其中Ⅰ～Ⅱ级、Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率分别为60.9%(14/23)、13%(3/23);5例出现Ⅰ～Ⅱ级血红蛋白下降;4例患者出现血小板减少，详见表1。所有出现骨髓抑制的患者经对症支持治疗后均能恢复及完成治疗。

表1 培美曲塞加顺铂同期联合放疗治疗肺癌的血液毒性［例(%)］

2.2 非血液学毒性：培美曲塞加顺铂同期联合放疗治疗肺癌的主要非血液学毒性表现为胃肠道反应、放射性食管炎及放射性肺炎，其发生率分别为73.9%、43.5%、47.8%。其他非血液毒性包括：Ⅰ～Ⅱ级转氨酶升高发生率为17.4%，详见表2。所有病例经对症处理均可恢复，不影响治疗的执行。

表2 培美曲塞加顺铂同期联合放疗治疗肺癌的非血液毒性［例(%)］

2.3 治疗疗效：本研究中，没有出现完全缓解的病例，部分缓解率为52.2%(12/23)，肿瘤稳定30.4%(7/23)，4例在治疗中进展。

3 讨论

非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤，手术是唯一可以根治的治疗方法，但由于非小细胞肺癌起病隐匿及症状非特异性，许多患者确诊时已属晚期，对于不能手术的局部晚期肺癌患者来讲，同期放化疗是标准的治疗方案。目前，非小细胞肺癌同期放化疗常用的化疗方案为足叶乙甙加顺铂，可供选择的方案为紫杉醇加卡铂，但上述方案与放疗同时应用时会因不良反应较大而调整剂量而导致全身化疗强度不足，从而影响疗效。因此，肺癌同期放化疗的一个研究方向就是探索新的化疗方案和放疗技术，减少放化疗毒副作用，提高疗效。

培美曲塞一种多靶点抗叶酸化疗药物，已被推荐用于一线治疗局部晚期及转移性肺癌［3］。与其他传统化疗药物相比，其优势主要体现在毒性低，不良反应较轻。同时，一些临床前期试验发现培美曲塞与放疗有协同作用。因此，已有一些Ⅰ期临床试验探讨培美曲塞加卡铂在肺癌同期放化疗中的可行性，结果均发现培美曲塞加卡铂可以在同期放化疗全量注射。进一步的Ⅱ期临床试验显示，培美曲塞加卡铂的肺癌同期放化疗，有效率可达77%，18个月生存率可达58%，主要不良反应为骨髓抑制、放射性食管炎等［4］。目前已有Ⅲ期临床试验正在进行，结果尚未出来。在放疗技术方面，三维适形放疗已在临床中广泛开展，与传统放疗技术相比，其放疗剂量分布与肿瘤形状更接近，从而能提高肿瘤区剂量而减少正常组织受量，从而提高疗效并降低毒副作用。因此，本研究拟综合应用培美曲塞和三维适形放疗技术，用于肺癌的同期放化疗，观察其有效性及毒性，探讨其在临床应用的前景。

与上述研究不同的是，本研究采用顺铂替代卡铂作为治疗药物，并根据文献报道结果［5］，仅选择肺腺癌患者作为入组病例。本研究中，常见的血液毒性为白细胞减少，主要是Ⅰ～Ⅱ度减少(60.9%)，仅3例出现Ⅲ度以上毒性，且所有患者均无出现严重的感染，予升白治疗后均可恢复正常，而贫血、血小板减少发生的比率不高，而且程度并不严重。由于采用了顺铂作为治疗药物，故患者发生胃肠道反映的情况较多(73.9%)，但均在可控制的范围内。在肺癌的放疗里，常见的并可能影响治疗进程的不良反应是急性放射性食管炎，Cardenal F等报道［5］，3程培美曲塞加顺铂联合放疗治疗肺癌，其Ⅲ度食管炎发生率高达60%，但本研究，食管炎的发生率为43.5%，且主要为Ⅰ～Ⅱ度，可能主要与患者仅接受2个疗程的同期化疗有关。肺癌放疗的另一常见不良反应为放射性肺炎，本研究里放射性肺炎多数并不严重，通常仅在随访复查CT时发现，而患者并无明显症状，对有症状的患者予对症及消炎治疗后均可缓解。总的来说，培美曲塞加顺铂在肺癌同期放化疗里的毒性可耐受，与Xu Y等的观点相同［6］，在他们的研究里，共入组了21例患者(包括腺癌及非腺癌病例)，采用相同的治疗方案，其Ⅲ度以上毒性的发生率分别为白细胞减少(28.5%)、呕吐(4.8%)、吞咽困难(9.5%)及放射性肺炎(4.8%)。在治疗疗效方面，总的疾病控制率为82.6%，有4例在治疗过程中出现进展，主要的治疗失败方式为局部肿瘤进展及远处转移。

综上所述，全量的培美曲塞联合顺铂在不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌的同期放化疗中，其毒副作用可耐受，且具有较高的治疗疗效，提示该方案有一定的临床应用前景，但因本研究并非随机对照实验，且例数较少，尚需更多的临床研究去进一步证实。

［1］ Aupérin A，Le Péchoux C，Rolland E，et al．Meta － analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non － small－ cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2010，28(13)：2181．

［2］ Blackstock AW，Govindan R．Definitive chemoradiation for the treatment of locally advanced non small－ cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2007，25(26)：4146．

［3］ Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al．Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy－naive patients with advanced－stage non－ small－ cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2008，26(21)：3543．

［4］ Govindan R，Bogart J，Stinchcombe T，et al．Randomized phase II study of pemetrexed，carboplatin，and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non－small－cell lung cancer：Cancer and Leukemia Group B trial 30407［J］．J Clin Oncol，2011，29(23)：3120．

［5］ Cardenal F，Arnaiz MD，Morán T，et al，Phase I study of concurrent chemoradiation with pemetrexed and cisplatin followed by consolidation pemetrexed for patients with unresectable stage III non － small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2011，74(1)：69．

［6］ Xu Y，Ma S，Ji Y，Sun X，et al．Concomitant chemoradiotherapy using pemetrexed and carboplatin for unresectable stage III non－small cell lung cancer(NSCLC)：preliminary results of a phase II study［J］．Lung Cancer，2011，72(3)：327．