单中心394例广泛期小细胞肺癌的一线化疗及生存分析

马满姣 王孟昭 徐燕 胡克 刘慧慧 李龙芸 钟巍 张力 赵静 王华竹

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，属于肺癌的未分化型，约占所有肺癌的15%[1]。初诊时约60%-70%的SCLC患者属于广泛期， 30%-40%属于局限期。广泛期SCLC中位生存时间约10个月-14个月，5年生存率为6.5%[2,3]。近30年虽然有新的化疗药物出现，但广泛期SCLC患者生存情况的改善不明显。1981至2008年所有广泛期SCLC的III期临床数据显示，生存时间每年只提高了0.63天[4]。本文回顾性地分析了在北京协和医院住院治疗并于2001年2月-2011年12月经病理学或细胞学确诊的394例广泛期SCLC患者的临床资料，研究广泛期SCLC的总体和一线化疗的生存情况及其影响因素，旨在为临床治疗广泛期SCLC和判断预后提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集于2001年1月-2011年12月在北京协和医院住院治疗的SCLC患者的临床资料。所有患者需符合以下条件：①年龄＞18周岁；②经细胞学或组织病理学检查确诊为SCLC；③经胸腹部增强CT、全身骨扫描、头颅增强MRI检查，根据美国退伍军人肺癌研究组（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）制定的分期方法判定为广泛期SCLC；④病历资料完整。

1.2 研究方法 收集患者完整的临床资料，包括：患者的年龄、性别、吸烟情况和ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group）评分；病理获取时间、分期、转移部位；化疗方案、最佳疗效、疾病进展时间、是否行胸部放疗；末次随访时间及死亡时间。采用电话形式进行随访，随访时间至患者死亡时间或2013年4月15日为止，存活时间以月为单位。

1.3 评定标准 根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）评估疗效，分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定（stable disease, SD）和进展（progressive disease, PD）。有效率（RR）=（CR+PR）/全部病例数×100%。敏感复发是指初始治疗有效且初始治疗结束到疾病进展的时间＞90天；耐药复发是指初始治疗结束到疾病进展的时间≤90天。总生存时间（overall survival,OS）指从病理获取时间至患者死亡或末次随访时间（月）。无进展生存时间（progression-free survival, PFS）指从病理获取时间至疾病进展或患者死亡的时间或末次随访时间（月）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析。采用Kaplan-Meier法计算患者的OS和PFS，并绘制生存曲线。采用单因素以及Cox回归多因素分析各种因素对生存期的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 全组一般情况 查阅于2001年1月-2011年12月在北京协和医院住院治疗的SCLC患者的临床资料802例，根据实验对象入选标准，符合条件的广泛期SCLC患者共394例。全组患者年龄20岁-93岁，中位年龄为62岁。病理组织学上，经典SCLC 389例，混合癌5例。最常见的转移部位包括骨、胸腔积液、肝、脑和肾上腺。患者一般情况见表1。

2.2 全组治疗情况 394例患者中25例未行化疗，369例接受化疗；164例患者进行了胸部放疗，91例患者在出现脑转移后进行了脑部放疗，8例行预防性全脑放射治疗。369例进行化疗患者的化疗方案包括EP或CE[顺铂（DDP）或卡铂（CBP）+依托泊苷（VP-16）]方案各75例和230例，其他化疗方案64例包括拓扑替康（TPT）+DDP方案12例、CODE[环磷酰胺（CTX）+阿霉素（ADM）/表阿霉素（EPI）+DDP+VP-16]方案10例、氨柔比星+DDP方案10例、紫杉醇（TAX）+DDP/CBP方案8例、替尼泊苷（VM26）+卡莫司汀（BCNU）方案4例、力比泰+DDP方案4例、口服VP-16方案4例、异环磷酰胺（IFO）+VP-16方案3例、吉西他滨（GEM）+DDP方案2例、伊立替康（CPT-11）+DDP方案2例、IFO+CBP方案1例、丝裂霉素（MMC）+DDP方案1例、VIP（VP-16+IFO+DDP/CBP）方案1例、CPE（CBP+TAX+VP-16）方案1例、COME[CTX+长春新碱（VCR）+甲氨蝶呤（MTX）+VP-16]方案1例。化疗1个-3个疗程者102例，4个-6个疗程者221例，7个疗程以上者46例；疗效PD者28例，SD者79例，PR/CR者197例，疗效不详者65例；化疗后耐药复发者158例，3个月-6个月复发者52例，6个月以上复发者31例，复发情况不详者128例；接受化疗的患者中126例接受了放射治疗。

2.3 全组生存情况及其影响因素 全组的中位总生存时间为14.8个月。1年、2年、5年生存率分别为58.9%、27.2%、7.8%。分析性别、年龄、吸烟情况、ECOG评分、转移部位、是否进行化疗、是否进行胸部放疗对全组394例广泛期SCLC OS的影响。单因素分析的结果表明广泛期SCLC的OS与年龄、ECOG评分、肝转移、骨转移、是否化疗、是否胸部放疗密切相关，其中未进行化疗患者的死亡风险是进行化疗的患者的4.919倍，若无肝、骨转移则死亡风险下降约50%；与其他因素如性别、是否吸烟、脑转移、肾上腺转移、有无胸腔积液的关系无统计学意义（表1）。多因素分析的结果表明年龄、ECOG评分、肝转移、骨转移和是否化疗是广泛期SCLC OS的独立影响因素（表2）。单因素分析结果显示广泛期小细胞肺癌OS与是否进行胸部放疗有关，但多因素分析结果显示OS与是否进行胸部放疗无关。

2.4 一线化疗生存情况及其影响因素 接受一线化疗广泛期SCLC患者的中位OS为15.1个月。分析年龄、性别、ECOG评分、吸烟情况、不同转移部位、化疗方案、化疗疗效、化疗疗程数、是否进行胸部放疗、复发时间对一线化疗OS的影响。单因素分析的结果显示一线化疗广泛期小细胞肺癌的OS与年龄、ECOG评分、肝转移、骨转移、化疗疗效、化疗疗程数、胸部放疗、复发时间相关（表3）。多因素分析的结果显示一线化疗广泛期SCLC的OS只与吸烟、骨转移、肝转移、化疗疗程数相关（表4）。一线化疗的中位PFS为7.5个月。同样分析各因素对一线化疗PFS的影响。单因素和多因素分析的结果均显示一线化疗PFS与吸烟、肝转移、骨转移、化疗疗程数相关，单因素分析的结果显示一线化疗PFS与胸部放疗相关，但多因素分析的结果显示PFS与胸部放疗无关（表3，表5）。

2.5 不同年份一线化疗OS的比较 将369例进行化疗的患者按诊断时间的不同分为3组，即2001年-2004年组80例、2005年-2008年组152例、2009年-2011年组137例，3组的OS和95%可信区间分别为11.6（6.55-16.72）、15.0（12.56-17.44）和15.6（13.04-18.10）个月，无明显统计学差异（χ2=4.338, P=0.144）。3组的生存曲线见图1。

3 讨论

本研究全组中位OS为14.8个月，1年、2年、5年生存率分别为58.9%、27.2%、7.8%，一线化疗中位OS为15.1个月，中位PFS为7.5个月，与文献报道基本一致[2,3]，另外，3个时间段OS的比较提示广泛期SCLC的生存情况未得到明显改善。全组OS与年龄、ECOG评分、肝转移、骨转移、是否化疗密切相关。一般SCLC多于中老年发病，该研究394例患者的年龄跨度为20岁-93岁，中位年龄为62岁。年龄＜60岁死亡风险较年长者下降32%，这可能与年龄较轻的患者一般状况较好、合并的全身性疾病少，更能耐受化疗有关。多项研究显示ECOG评分明显与SCLC的预后相关[5]，该研究同样证实了该观点。广泛期SCLC的治疗核心是化疗，未接受化疗的广泛期SCLC的生存期只有1个月-3个月，化疗比最佳支持治疗（best sup-portive care, BSC）能延长生存期[6]。本研究中进行化疗的患者的中位总生存时间为15.1个月，未进行化疗的中位总生存时间为1.6个月，未进行化疗患者的死亡风险是进行化疗的患者的4.919倍，故广泛期SCLC患者应积极接受化疗。另一个影响预后的因素是转移部位，有研究称肝转移与预后明显相关[3]，而且转移部位越多预后越差[7]，本研究证实若无肝、骨转移则死亡风险下降约50%。

图 1 不同年份广泛期小细胞肺癌一线化疗OS的比较Fig 1 Comparison of OS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy of different years. OS: overall survival; SCLC:small cell lung cancer.

表 1 全组广泛期小细胞肺癌患者的一般情况和总生存期的单因素分析Tab 1 Clinical characteristics and univariate analysis of overall survival (OS) of all extensive-stage samll cell lung

表 2 全组广泛期小细胞肺癌OS的多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of OS in all extensive-stage SCLC patients

表 3 广泛期小细胞肺癌一线化疗OS和PFS的单因素分析Tab 3 Univariate analysis of OS and PFS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

表 4 广泛期小细胞肺癌一线化疗OS的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of OS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

表 5 广泛期小细胞肺癌一线化疗PFS的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of PFS in extensive-stage SCLC patients who received first-line chemotherapy

若SCLC患者接受一线化疗，则OS、PFS都与化疗疗效、化疗疗程数相关，与化疗方案无关。首先，化疗疗效是预测广泛期SCLC预后的重要指标。本研究达到PR/CR患者的中位OS和PFS分别为16.6个月和8.2个月，PD的中位OS和PFS分别为5.9个月和2.0个月，即PR/CR患者较PD患者的OS延长1年、PFS延长半年，死亡风险下降62%，疾病进展风险下降85%，故如果化疗疗效能达到PR将有益于生存。这与临床经验相一致，因为如果疗效达到PR说明患者对化疗敏感，而如果是PD则提示耐药。而达到SD的患者的OS为13.4个月，与PR/CR患者的OS比较无统计学意义（χ2=5.512, P=0.019＞α'=0.05/6=0.008），即达到SD患者的生存时间并没有明显差于PR/CR的患者。其次，化疗疗程数同样可以影响OS和PFS。单因素结果显示化疗1个-3个疗程者的OS和PFS只有7.7个月和3.2个月，因为一般化疗1个-3个疗程者一般状况较差或者对化疗药物不敏感；化疗4-6疗程和≥7疗程的中位OS差别不大（χ2=2.706, P=0.100），而两者的中位PFS有明显差异（χ2=14.580, P＜0.001）；Bozcuk[8]的meta分析也提示增加化疗周期（即维持治疗）只能增加中位进展时间，却没能明显改善生存，故适合的化疗疗程数是4个-6个疗程。值得注意的是胸部放疗在全组OS、一线化疗的OS和PFS的单因素和多因素分析结果是不一致的，有关胸部放疗在广泛期SCLC治疗中的作用有待进一步研究。

综上所述，年龄＜60岁、体能状况好、无肝、骨转移的广泛期SCLC患者预后更好。广泛期SCLC患者应积极进行化疗，一线化疗的化疗疗效达到SD、PR-CR有益于生存；适合的化疗疗程数目是4个-6个疗程。