新药研发：化学制品保驾护航

邢鸿飞/编译

●保护神经元和激发神经回路的药物研发终有一天会为急性脊髓损伤患者带来福音。

脊髓损伤患者的治愈率一向很低。英国剑桥脑部修复中心主席、神经学专家詹姆斯·福西特（James Fawcett）叹息道，医生们“就这么给脊髓判了死刑，然后再看看还能否死马当活马医地做些什么。”患者们所经历的问题远不止身体无法动弹那么简单。例如，患者无法通过大脑进行交流，膀胱会自发地空瘪或者满溢，从而增加了膀胱和肾脏的风险。福西特解释说，“目前我们对膀胱的控制方法非常粗糙，膀胱会因为肉毒杆菌毒素和间歇性导尿术而罢工。”导管插入手术本身就有感染的风险，但这又是防止膀胱满溢或空瘪的必要方式。此外，脊髓损伤患者往往出现肺部感染和皮肤褥疮。

很多脊髓损伤疾病的年轻患者还担心会影响到生育健康。尽管如此，女性患者可以正常怀孕，并行剖宫手术生育。部分男性患者仍然可以保持性生活。福西特认为：“男性往往会有某种反应性勃起，但很不可靠。”伟哥对于这些患者恢复性功能很重要。如果伟哥起不到作用，可以直接在患者的睾丸里摄取有活力的精子。

以上事例表明，脊髓损伤会导致各种各样感官和运动功能障碍型健康问题。因此亟需对症治疗的药物。

意外事故发生后，患者身上出现的问题会随着时间不断变化。对于亚尼·伍德（Jani Wood）来说，事故之后的前几个星期和前几个月是最艰难的。现年31岁的亚尼在11年前的一次撞车中颈椎受伤，当时她两岁的儿子也在事故中受伤。等她从昏迷中苏醒过来，全身上下能动的只有眼睛。她通过眨眼来表示“是”或“不是”，并用一块字母板来拼写单词。她只能拼出一个单词的部分字母，而另一个人会忘记已经在板上的字母，亚尼回忆起这些生活，内心非常受挫。但她的坚定让她坚持了下来，现在亚尼可以通过电机遥控来运动她的头部和颈部，甚至可以说话，并移动她右手的食指。然而，她一直在与各种感染病魔抗争，在事故后的前六年中，因为肺部感染四次被送进ICU病房。

亚尼认为，脊髓损伤患者的主要问题是神经性疼痛，这是由受损的神经在起作用。西班牙托莱多国家截瘫医院的研究员朱利安·泰勒（Julian Taylor）发现，有一半甚至更多的脊髓损伤患者忍受着神经性疼痛，其中的三分之一生活质量因此大打折扣。那些没有完全受伤的患者（即使受伤，他们依然保持部分神经连结），神经性疼痛主要由低于受伤水平的极度活跃的神经元引起。例如，背部中间受伤的患者可能会出现腿疼。而其他患者，神经性疼痛被认为是发自脑部。

一部分治疗神经性疼痛的前沿药物来自用于其他疾病的药物。例如，美国食品及药品管理局一开始批准加巴喷丁用做抗痉挛药物，由美国辉瑞制药公司生产，针对癫痫病人的治疗。该药目前升级到伽马氨基丁酸（GABA），用以降低神经元的反应。加巴喷丁也能减缓约三分之一脊髓损伤患者的神经性疼痛。亚尼已经坚持服用该药多年。

2004年，美国食品与药品管理局批准比加巴喷丁更新的普瑞巴林上市，由美国辉瑞公司研发，用以治疗癫痫和其他各类疼痛。该药是目前治疗脊髓损伤引起的神经性疼痛的一线药物。在神经元中，普瑞巴林堵塞钙离子通道，阻碍了神经元之间的沟通，可以减少甚至一半的疼痛。

普瑞巴林看起来对于那些没有完全丧失感官功能的患者来说效果最佳。泰勒解释说：“你有这种初始的应激性，基本上是失控的，然后开始通过发出大量的疼痛信号来攻击大脑。”这一过程被认为是患者受伤后，神经元缺损性的重组，以及神经元受到不适当的激活，由此诱发多数患者的慢性疼痛。泰勒正在进行一项试验，一些刚刚受到脊髓损伤的患者在神经性疼痛出现之前即服用普瑞巴林。

另一种一线治疗神经性疼痛的药物是阿米替林，该药物最早用于治疗抑郁症。阿米替林抑制神经元之间传递信号的神经传导物质的再获取。减少信号传递中神经传导物质的数量，可以缓解抑郁和疼痛。

保护弱者

在亚尼的脊柱受到外伤的数小时、数周和数月里，各种炎症和内出血引发了对身体更严重的损伤。周围血管拉伤而出现的微量出血，向脊髓释放蛋白质，容易引发炎症并破坏神经元正常功能的平衡。对神经元有毒的化学元素同时进入受损的脊髓。例如，血液中含有较高含量的钠，它会使神经元释放钙。反过来，钙使得神经元释放谷氨酸，高浓度的谷氨酸对神经元具有毒性。阻止钙离子的钠依赖释放的药物可以用于保护患者体内脆弱的神经元，并防止可能发生的继发损伤。

在此方面，目前已有喜人进展。利鲁唑，本用于治疗肌肉萎缩性侧索硬化症，也被称为葛雷克氏症。在将此药物用于脊髓损伤患者的第一阶段临床实验中，使用该药物的患者的神经系统恢复水平比以往的状况要好。研究同时发现，颈脊髓损伤患者与受伤部位略低的患者相比，对该药物的反应更佳。

米诺环素，在过去30年是用于治疗痤疮的抗生素，也显示其具有保护神经元的功能。尽管该药物的机理目前尚不明了，但米诺环素有可能可以抑制在脊髓中被发现的叫做小胶质细胞的免疫细胞。福西特说：“有‘好的’小胶质细胞，也有‘坏的’小胶质细胞。”他假设，米诺环素可以“将炎症反应转向治愈炎症而非中毒。”在加拿大卡尔加里大学神经外科医生斯蒂文·卡夏（Steven Casha）主持的二期临床试验中，米诺环素治愈的患者在运动功能方面比其他使用安慰剂治疗的患者恢复效果更佳。和利鲁唑一样，米诺环素对于颈脊髓损伤患者，尤其是部分损伤的患者的效果更好，而受伤部位较低的患者则效果不理想。

激发强者

即使是外伤性脊髓损伤之后出现的激发损伤可以缓解，但还没有药物可以保护神经元免受外伤自身造成的损伤。研究者们正在研究，有可能使用药物激发受损神经元再生，以修复受损的神经回路。这将是一次戏剧性的突破：人们长期以来一直认为脊髓中的神经元再生是不可能的事。

神经元再生的关键是要阻止Nogo66受体（NgR）。大量分子与NgR相连，包括那些似乎能阻止轴索再生被叫做Nogo的物质。在动物实验中，阻止Nogo加速了轴索再生，以及脊髓受损或中风之后的运动功能恢复。总部在瑞士的跨国制药公司诺华公司已经承担了单克隆抗体ATI355的第一期实验，ATI355在康复阶段注入脑脊髓液，标靶Nogo。尽管实验的详细分析结果还没公开，诺华公司表示，他们准备2017年之后向美国食品与药品管理局申请注册该化合物。

其他公司也在探索与NgR相关的药物治疗。例如，马萨诸塞州剑桥的BioAxone BioSciences公司正在研发BA-210，上市药物名称Cethrin，用以抑制神经元中一种叫做Rho的分子。NgR被像Nogo这样的分子激活后，反过来也会启动Rho。抑制Rho可能会促进轴索的生长。另一个可能性是，BA-210可能诱导神经可塑性，而不仅是神经元再生。神经可塑性包括神经连结之间的变化，或者受损连结恢复，会比轴索再生的出现更快。在BA-210临床研究的第一、第二阶段，研究者们评估了使用药物前后的运动。基于美国脊椎损伤协会研发的100分制的ASIA脊髓损伤运动功能评分标准，有胸椎损伤的患者平均治愈效果提高两个百分点，颈脊柱损伤的患者平均治愈效果提高约19个百分点。同样，最佳的疗效仍然出现在脊柱受伤部位较高的患者身上，但科学家们需要更多研究来对治疗效果进行数据分析。

像BA-210这样的药物可能也可以用于內减压手术，通常是在脊髓损伤24小时以内的手术，移除任何可能对脊柱产生压力的因素，包括椎间盘突出，或血栓。手术最后，嵌有Cethrin的一种聚合物会被放置在受伤部位。目前科学家们正在对BA-210进行第三期临床实验。

有助修复

中枢神经系统受伤之后，神经胶质细胞中的星形胶质细胞被激活，并形成对伤口的一道屏障。这种“胶质瘢痕”会阻碍神经元的再生，因此瓦解它们可以帮助神经元再生。

在胶质瘢痕中有一组非常关键的分子，蛋白聚糖，可以被叫做软骨素酶的细菌酶降解的细胞外蛋白质。福西特已经在动物实验中对软骨素酶的效果进行了大量研究。在脊髓损伤的动物实验中，该酶能够促进神经可塑性，但其功能性疗效似乎有限，除非与此同时进行特殊的康复治疗。有可能是软骨素酶通过移除或者至少瓦解胶质瘢痕，以及同步康复治疗激发神经系统了解新的运动技能，例如行走，“因此，你真的能同时实现双重目的。”福西特说。

芝加哥伊利诺伊大学人体运动学家乔治·霍恩比（George Hornby）对此表示赞同。他发现，将一种叫做选择性血清素再吸收抑制剂（SSRIs）的抗抑郁药物与物理治疗相结合，增加了非完全性脊髓损伤患者的力量和行走功能。在脊髓损伤动物实验中，一种叫做氟西汀的SSRI药物可以改善行走，以及其他方面的运动机能。一期临床实验正在进行中，科学家们正在检测SSRIs是否能够有助于改善脊髓损伤患者的运动机能。

这其中一个复杂的因素是，并非所有用于治疗脊髓损伤患者的药物都对康复有效。例如，普瑞巴林可以用于治疗痉挛和脊柱损伤引起的疼痛，但它同时也抑制神经传递。神经传递对于实现康复功能的SSRIs来说至关重要，霍恩比认为，普瑞巴林可能减缓或限制这一进展，所以他的病人在康复治疗期间不再服用普瑞巴林。

近几年来，治疗脊髓损伤主要依赖一些原本用于治疗其它疾病或紊乱的药物。福西特认为，这一现状将要发生变化：目前处于实验阶段的治疗脊髓损伤患者的药物很快用于对一般的神经保护治疗，比如痴呆。“脊髓损伤实验中的治疗方法非常有效。稳定性越来越强，而且比治疗中风的效果更明显。”福西特解释。因此，脊髓损伤可能是检测治疗神经障碍药物的最佳研究领域。福西特表示：“为了让神经药物上市，你可能想从脊髓外伤入手，然后从那里起步。”

亚尼十几年前受伤，但自此治疗一直没有进展。这一切即将发生变化，利鲁唑、BA-210和ATI355这些分子很快将成为神经外科医生们工具箱里的一员。