药物作用靶点研究最新进展

江振洲，杨婷婷，李晓骄阳，张陆勇,3*

（1. 中国药科大学江苏省新药筛选中心，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京 210009；3. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009）

·前沿与进展· ADVANCES IN PHARMACEUTICAL SCIENCES

药物作用靶点研究最新进展

江振洲1,2，杨婷婷1,2，李晓骄阳1，张陆勇1,3*

（1. 中国药科大学江苏省新药筛选中心，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京 210009；3. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009）

编者按：新药的创制过程主要存在两个瓶颈：一是靶标生物大分子的确定和验证；二是具有生物活性的小分子药物的设计和发现。药物靶标的发现是新药创新的源头和基础，新的药物作用靶点一旦被发现，往往会成为一系列新药发现的突破口。国家“重大新药创制”科技重大专项2015年课题重点内容方向提出，化学药领域针对神经精神系统疾病、代谢系统疾病等新机制和新靶点药物品种研究，重点支持全新机制且无上市药物的创新品种研发。毋庸置疑，药物新靶点的发现和相关药物的研发仍是当前化学药领域的重中之重。

本期“前沿与进展”栏目邀请中国药科大学张陆勇教授、张惠斌教授和解放军医学图书馆杜海洲编审，分别从药物靶标发现、小分子药物设计和候选新药临床开发的角度，就当前各类疾病的药物作用靶点研究、抗血栓药物研究以及国际抗糖尿病药物研发新进展进行总结，为药物研发人员提供交流的平台。

通过对我国学者近2年在国内外发表的相关论文进行检索和整理，分类综述针对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等）、心血管疾病（如高血压、心律失常、心衰、冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化等）、脑血管疾病、代谢类疾病（如肥胖症、血脂异常、脂肪肝、糖尿病等）、感染性疾病（如艾滋病、流感、结核病等）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的药物作用靶点研究最新进展。

药物靶点；神经退行性疾病；心血管疾病；脑血管疾病；代谢类疾病；感染性疾病；恶性肿瘤；自身免疫性疾病

新药筛选是药物研究过程中一个重要环节，而要建立针对疾病的新药筛选系统，关键在于基于机制研究寻找可供干预治疗的药物作用靶点。药物作用靶点是药物与之作用而产生药理学作用并达到防治疾病目的的由生物分子形成的特殊位点，是药物发挥作用的基础，在新药筛选中具有十分重要的意义。近年来，随着分子生物学、人类基因组学、蛋白质组学等生命科学和技术方法的发展，为新型分子靶点的发现提供了有力的技术支持。鉴于药物作用靶点的重要价值和作用，其发现和确证已成为生命科学领域的研究热点，近些年来我国药学研究者在针对各类疾病的药物作用靶点研究中亦取得了一定进展。本文通过检索近2年我国学者在国内外发表的相关论文，对针对神经退行性疾病、心血管疾病、脑血管疾病、代谢类疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的药物作用靶点研究最新进展作一综述。

1 神经退行性疾病的药物作用靶点

随着中国人口老龄化加速，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的治疗一直备受关注。随着对AD和PD病变机制研究的深入，为寻找相应的有效药物提供了新的方法和作用靶点。

1.1 阿尔茨海默病相关靶点

目前的研究认为，胆碱能神经递质不足、β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、Tau蛋白异常磷酸化及氧化应激在AD的发生中扮演重要角色。

脑内淀粉样蛋白前体（APP）一方面可在α-分泌酶参与下生成非淀粉片段；另一方面经β-和γ-分泌酶作用而生成Aβ，引发Aβ聚集，形成淀粉样斑块，导致神经毒性。基因BACE1可编码生成β-分泌酶，与Aβ诱导细胞凋亡密切相关。Fang等[1]研究发现，BACE1是microRNA-124（miRNA-124，miR-124）的下游靶点，miR-124的抑制（或过表达）可以上调 （或下调）BACE1的表达。因此，miR-124可作为减少细胞凋亡的重要调节因子，被认为是治疗AD的一个新的作用靶点。近来有研究发现，铁离子螯合剂去铁胺能通过增强α-分泌酶活性并降低β-和γ-分泌酶活性而促进APP的非淀粉样代谢途径，减少Aβ生成[2]。这一发现也为AD治疗研究指明了新的方向。

Tau蛋白过度磷酸化，会导致神经纤维缠结，最终引起神经元凋亡。研究表明，Tau蛋白的小泛素样修饰因子（SUMO）化与Tau蛋白的过度磷酸化可相互促进，Tau蛋白的SUMO化可通过拮抗其泛素化而抑制Tau蛋白的降解，并增加不可溶性Tau蛋白的聚积[3]。提示，SUMO可作为潜在治疗靶点，即通过抑制SUMO而减少Tau蛋白的过度磷酸化。

针对AD的单靶点治疗策略难以有效恢复脑认知功能，故多靶点药物组合治疗已成为近年来AD治疗药物研究的发展方向。Chao等[4]研究发现，他克林-咖啡酸结合物在抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性的同时，还能抑制Aβ聚集，并能拮抗H2O2或谷氨酸诱导的细胞凋亡。He等[5]则发现，7,8-脱氢吴茱萸次碱不仅能高选择性地抑制胆碱酯酶的活性，还具有抑制Aβ聚集的活性，并能有效拮抗氧化应激。这些发现为针对AD的多靶点治疗药物的研究与开发提供了方向。

1.2 帕金森病相关靶点

PD的发生主要与黑质多巴胺（DA）能神经元进行性丢失有关。研究发现，由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）制备的PD小鼠模型体内AchE水平上升，而抑制AchE，能减少DA能神经元凋亡，说明AchE与PD的发病机制有关。围绕AchE这一作用靶点设计PD治疗药物，已见诸多报道[6]。用番荔枝酰胺衍生物FLZ处理MPTP诱导的PD小鼠模型时发现，FLZ能通过激活Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和抑制RTP801而上调酪氨酸羟化酶（TH）的表达和DA能神经元的活性，因此FLZ有望成为有效的抗PD药物[7]。Wu等[8]经实验研究发现，在大鼠体内坎地沙坦酯能拮抗鱼藤酮诱导的DA能神经元凋亡，且坎地沙坦酯是通过抑制ATF4–CHOP–Puma信号通路与改善内质网应激而发挥其拮抗作用。这为PD的临床治疗提供了新思路。

随着对神经退行性疾病病因研究的深入，越来越多的药物作用新靶点相继被发现，这些新靶点不是孤立的，在多种神经退行性疾病中均存在，但其作用的侧重点不同，这也为阐明各类神经退行性疾病的发病机制和寻找更有效的治疗药物提供了新的理论支持。

2 心血管疾病的药物作用靶点

2.1 高血压相关靶点

2.1.1 miR-126 王艺璇等[9]在比较高血压患者和健康人群的外周血单核细胞中miRNAs表达谱，并研究miR-126作为基因治疗靶点的可行性时发现，高血压患者与健康人群的外周血单核细胞中miRNAs表达谱存在显著性差异，其中miR-126在高血压患者外周血单核细胞中呈高表达。然而，将构建的miR-126基因敲除慢病毒载体注射给予原发性高血压大鼠后，大鼠血压、心率、心体比值、器官组织形态和血清一氧化氮（NO）水平均未见显著改变。在另一项研究中，同样发现，下调原发性高血压模型大鼠体内miR-126水平后，并未产生显著的降血压作用[10]。因此，miR-126似乎并不是理想的抗高血压药物作用靶点，可能只是一种标志物，而不具有直接干预血压变化的作用。

2.1.2 脑钠肽 朱欣[11]研究了脑钠肽（BNP）在妊娠高血压性心脏病患者中的表达及其意义，结果显示，BNP水平的升高与妊娠高血压性心脏病患者的心功能密切相关，BNP水平可用于妊娠高血压性心脏病的诊断与病情评估，而BNP可作为潜在的抗高血压药物的生物靶点。

2.2 心律失常相关靶点

2.2.1 发动蛋白2 发动蛋白(dynamin，DNM)是一类生物进化上高度保守的大鸟苷三磷酸酶（large GTPase）分子家族，其亚型DNM2在人体内分布广泛。叶江川等[12]进行的实验研究表明，DNM2活性对心脏正常收缩-频率反应的维持是必需的，而作为调控收缩-频率反应的重要分子，DNM2有可能成为心律失常与心衰等心脏疾病的药物干预靶点。

2.2.2 钙调蛋白激酶Ⅱ-Ryanodine受体信号途径 研究表明，Ca2+/CaM依赖的钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase II，CaMK II)在肥厚心肌中的表达和活性上调，继而可致Ryanodine受体过度磷酸化，促使其功能异常，进而引起胞内钙稳态失衡，这可能是室性心律失常发生的重要机制。柯俊等[13]在实验研究中发现，CaMK II抑制剂KN-93和Ryanodine受体阻滞剂兰尼碱能有效抑制心肌肥厚模型兔触发性室性心律失常的发生。肖幸等[14]的研究则显示，通过利用兰尼碱阻断Ryanodine受体或利用KN-93降低Ryanodine受体磷酸化水平，都能有效抑制兔儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）模型的触发性室性心律失常。这些研究提示，CaMK II-Ryanodine受体信号途径以及Ryanodine受体有可能成为防治该类心律失常的全新作用靶点。

2.2.3 毒蕈碱受体 有研究显示，胆碱对乌头碱和哇巴因诱发的Wistar大鼠或豚鼠心律失常模型具有保护作用，其作用机制可能是激活心脏中毒蕈碱受体亚型M3受体[15]。这为M3受体可能成为新的抗心律失常药物靶点提供了理论依据。

2.3 心衰相关靶点

2.3.1 短链酰基辅酶A脱氢酶 有研究表明，短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）在大鼠生理性和病理性心肌肥大模型中呈现出不同的表达水平，有可能成为区分2种不同心肌肥大的分子标志物以及病理性心肌肥大的潜在治疗靶点[16]。

2.3.2 β3肾上腺素能受体和内皮型一氧化氮合酶 研究显示，大鼠从心肌肥大发展到心衰的过程中，其体内β3肾上腺素能受体（β3-AR）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达显著增加[17]。这可能为临床治疗心肌肥大和心衰提供新的药物作用靶点。

2.4 冠心病与心肌梗死相关靶点

2.4.1 Th17细胞与Th3细胞 急性冠状动脉综合征（ACS）是由急性心肌缺血引起的急性冠状动脉病变的总称，包括不稳定型心绞痛(UAP)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和心源性猝死(SCD)，已有研究表明，ACS主要表现为Th1/Th2细胞失衡。Th17细胞可特异性分泌白介素-17(IL-17)，而血清IL-17在ACS患者中显著升高，且与血脂及常用心血管急症检测指标（C反应蛋白、血清心肌酶等）水平呈正相关，并随冠状动脉病变支数的增加而增加，在一定程度上可提示心血管病变的严重程度，而瑞舒伐他汀可降低血清IL-17水平。故IL-17可作为ACS治疗效果的新的观测指标，而Th17细胞可成为ACS治疗的新靶点[18]。

辛军[19]的临床研究显示，Th3细胞及其分泌的细胞因子——转化生长因子-βl （TGF-βl）水平下调与ACS的发生和发展有关，Th3细胞是ACS的保护性因素，也可能成为预防和治疗ACS的新靶点。

2.4.2 miR-92a 有研究显示，血清miR-92a水平可用于评价冠脉炎症及血管内皮功能，而他汀类药物治疗冠心病患者时，可通过下调循环miR-92a的表达，改善内皮损伤，这可能具有临床意义，且miR-92a有可能成为血管内皮损伤治疗的新靶点[20]。

2.4.3 分泌磷酸蛋白1、趋化因子受体2和人血管生成素样蛋白4 急性心肌梗死后，通过血管新生而重建缺血组织供血系统，改善梗死区域的供血功能，已成为临床治疗研究的重要方向。实验研究表明，分泌磷酸蛋白1(secreted phosphoprotein 1，Spp1)、趋化因子受体2(chemokine receptor 2，Ccr2)、人血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like 4，Angptl4) 、CXC 趋 化 因 子 配 体 5(CXC chemokine ligand 5，Cxcl5)基因在心肌梗死急性期的表达显著上调，其中Spp1和Ccr2与急性心肌梗死后炎性细胞黏附、迁移和趋化相关，而Angptl4与血管新生和细胞分化相关[21]。因此，这3种蛋白的基因有可能成为促血管生成治疗的靶点。

2.4.4 SIRT1启动子基因 SIRT1是存在于哺乳动物体内的酵母染色质沉默子启动子SIRT2同源体，是一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶，可提高心肌细胞活力，抑制其凋亡。SIRT1启动子基因转录水平的改变可影响SIRT1的表达水平，而SIRT1表达的抑制可诱发心肌梗死。Cui等[22]的实验研究表明，SIRT1启动子基因有可能成为对心肌梗死患者实施个体化基因治疗的潜在靶点。

2.4.5 多配体蛋白聚糖4 有研究显示，在实验性大鼠心肌梗死模型中，心肌持续的多配体蛋白聚糖4（synd4）过表达后，能通过促进新生血管生成、抑制组织炎症反应和纤维化而改善心脏功能和重塑，从而起到心肌保护作用，对于心肌梗死的治疗具有积极的作用[23]。故synd4有望成为心肌梗死的治疗靶点。

2.4.6 FcγRIIIA Huang等[24]研究发现，与健康人群相比，冠心病患者血清FcγRIIIA (CD16) mRNA水平以及血清和细胞膜上的CD16蛋白水平明显升高；CD16通过激活单核细胞和刺激诱导炎症反应在冠心病进程中发挥作用，CD16水平的升高可作为冠心病诊断的敏感指标[23]。同样，CD16的异常表达也可在动脉粥样硬化形成过程中发挥作用，即CD16通过增强单核细胞与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的黏附性、刺激炎症因子的表达、诱导动脉粥样硬化斑块的不稳定性而促进动脉粥样硬化的形成[25]。所以，抑制CD16信号通路，可成为预防和治疗冠心病的一条潜在途径。

2.4.7 eNOS 基因上894G/T(rs1799983) 多态性 Zhang等[26]通过Meta分析，在亚洲人群中评估了eNOS基因上894G/ T(rs1799983)多态性诱发冠心病的风险，结果发现，在亚洲人群中，eNOS 基因上894G/T(rs1799983)多态性在冠心病的形成过程中起关键作用。不过，这一发现尚需大样本实验加以证实。

2.4.8 P75神经营养因子受体 Yuan等[27]研究发现，在心肌梗死诱发的SCD中P75神经营养因子受体（P75NTR）起关键的调控作用。提示P75NTR是防治SCD的一个潜在靶点。

2.4.9 TGF-β1-TAK1信号通路 Li等[28]研究了抑制Rho激酶对由高负荷和心肌梗死诱发的心肌重塑和纤维化加速进程中TGF-β1-TAK1信号通路的作用，结果显示，在由高负荷和心肌梗死诱发的心肌重塑过程中，Rho激酶通过上调纤维化基因的表达和激活TGF-β1-TAK1信号通路而发挥作用。因此，抑制TGF-β1-TAK1信号通路，有可能成为治疗病理性心肌纤维化的一条有效途径。

2.4.10 CDC42 Gu等[29]研究发现，在心肌梗死后的心肌重塑过程中，伴随着Melusin/Akt通路及其下游效应因子CDC42表达水平的改变。提示，这种并行的动态变化之间可能存在一种重要的作用机制，但尚需更多的研究来论证它们之间的关联性，不过Melusin/Akt通路和CDC42或许能成为治疗心肌梗死的潜在作用靶点。

2.5 动脉粥样硬化相关靶点

2.5.1 溶血磷脂酸受体3 李小好等[30]研究发现，与Gq蛋白偶联的溶血磷脂酸（LPA）受体3（LPA3）介导了LPA诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）表型转化，而阻滞LPA3通路，有可能成为控制与动脉粥样硬化和再狭窄等血管疾病相关的VSMC表型转化的潜在有效途径。

2.5.2 载脂蛋白A5 李文君等[31]采用载脂蛋白A5（ApoA5）腺病毒转染吞噬细胞株PAW-264.7，观察脂质体诱导的吞噬细胞炎性因子的表达和乙酰化低密度脂蛋白(acLDL)诱导的泡沫细胞的形成与作用。结果发现，ApoA5可减少巨噬细胞炎性因子分泌，抑制泡沫细胞形成，促进脂质由细胞内向细胞外的逆转运，具有潜在的抗动脉粥样硬化作用，可作为临床治疗动脉粥样硬化的作用靶点之一。

2.5.3 脂蛋白磷脂酶A2与miR-27 发生动脉粥样硬化时，脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）往往过度表达。Zhang等[32]采用ApoE基因敲除小鼠制备动脉粥样硬化模型，并以慢病毒载体将LP-PLA2 RNAi转染模型小鼠，使其基因沉默。结果发现，模型小鼠的LP-PLA2血浆浓度和斑块mRNA表达都显著降低，局部和系统炎症基因的表达、斑块的进展速度以及体内脂质水平也均下降，而体内胶原水平升高。提示，LP-PLA2基因沉默并未改变脂蛋白的组成，而是通过延缓动脉粥样硬化进程和加强斑块稳定性而发挥潜在的治疗作用，因此LP-PLA2是潜在的抗动脉粥样硬化药物作用靶点。

Chen等[33]在综述中指出，目前对动脉粥样硬化斑块形成的研究表明，miR-27是潜在的动脉粥样硬化病变生物标志物，也可能成为动脉粥样硬化治疗的新靶点。

2.5.4 促黑激素 有若干实验研究考察了促黑激素（IMD）在巨噬细胞清道夫受体A（SR-A）介导泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进程中的作用。结果发现，在ApoE基因敲除小鼠中，IMD能通过增加张力蛋白同系物（PIEN）的磷酸化水平和减少泛素介导的PIEN降解而提高PIEN水平及其稳定性，抑制SR-A基因的表达和其功能，从而抑制泡沫细胞形成，阻抑动脉粥样硬化进程[34]；另外，外源性摄入IMD，则可能通过改变ApoE基因敲除小鼠体内脂质的组成而防止动脉粥样硬化斑块的形成[35]。可见，IMD是一个可能的动脉粥样硬化治疗靶点。

2.5.5 尿激酶受体 已有研究表明，在单核细胞循环和动脉粥样硬化损伤中，尿激酶（uPA）受体（uPAR）的过表达与动脉粥样硬化斑块的形成有关，uPAR与uPA的相互作用促进了单核细胞的迁移。因此，在防止动脉粥样硬化炎症进展中uPAR可能是一个潜在的作用靶点[36]。

2.5.6 热休克蛋白-65 一项实验研究显示，高胆固醇饮食诱导的兔动脉粥样硬化损伤模型经不同类型热休克蛋白-65（Hsp65）的鼻免疫，动脉粥样硬化的损伤都得到显著缓解。可见，单独使用Hsp65蛋白进行鼻免疫，也许是Hsp65抗原对抗动脉粥样硬化损伤最有效的方式，而Hsp65蛋白通过黏膜免疫给药，可能是动脉粥样硬化的一种潜在有效的治疗方法[37]。

2.5.7 人剪切修复基因着色性干皮病基因D及血红素加氧酶 研究表明，人剪切修复基因着色性干皮病基因D（XPD）能促进HUVECs凋亡，而下调XPD的表达，有望成为治疗动脉粥样硬化的一条新的有效途径[38]。

另有实验研究显示，普罗布考能通过诱导血红素加氧酶1（HO-1）而产生抗炎、抗氧化作用，从而抑制动脉粥样硬化进程，增加斑块的稳定性[39]。提示，HO-1是治疗动脉粥样硬化的一个重要作用靶点。

3 脑血管疾病的药物作用靶点

缺血性脑卒中又称卒中或中风，可由不同原因导致，表现为：局部脑组织区域血液供应障碍，诱发脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生相应的临床上神经功能缺失现象。目前临床治疗脑卒中的药物主要有溶栓药物、神经保护药物、抗血小板聚集药物、降纤药物和抗凝药物等[40]。神经保护药物的主要作用是干预受损伤的脑组织中半暗带的瀑布级联效应，依据作用环节不同其可分为4类：抗兴奋性毒性药物、抗氧化应激药物、炎症因子拮抗剂以及其他药物。在抗兴奋性毒性药物中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻滞剂因在临床试验中呈现较差的神经保护作用及严重的中枢神经系统不良反应而被终止进一步研究，而α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂NBQX 和 ZK200775则均表现出良好的神经保护作用，但分别具有肾脏毒性和镇定的副作用。炎症因子拮抗剂如抗细胞间黏附分子-1( ICAM-1) 抗体、IL-1受体拮抗剂等大多源于动物，极易引发变态反应，目前仍处于临床前实验模型研究阶段。其他药物中，神经营养因子也尚处于动物模型研究阶段，而胞磷胆碱和促红细胞生成素(EPO) 已进入临床研究阶段，被列为极具潜力的神经保护药物。

国内新近研发的Ⅰ类新药尤瑞克林注射液在2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中被推荐用于急性期治疗。尤瑞克林即组织型激肽原酶，能裂解激肽原，产生激肽，激肽与激肽受体结合即可发挥脑保护作用。推测尤瑞克林的作用机制可能与改善脑缺血区域再灌注损伤有关，同时其能降低再灌注损伤后血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平以及抑制炎性反应对缺血脑组织的损害[41]。

另有研究报道，血浆同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy) 水平升高与心脑血管病变危险性之间存在关联性[42]。许多临床研究及流行病学调查也证实，高水平血浆Hcy是诱发动脉粥样硬化性心脑血管疾病的独立危险因素。而叶酸的使用可降低血中Hcy水平，从而减小脑卒中发生的风险。补充叶酸，总体上能使脑卒中发生的风险降低18%，而无卒中病史者的脑卒中发生风险可降低25%[43]。

虽然目前对Hcy诱发脑血管疾病的机制尚不明确，但研究表明，通过给予叶酸、维生素等来纠正高Hcy血症以及利用蛋氨酸代谢产生的内源性Hcy拮抗剂，有可能成为防治高Hcy血症所致心脑血管疾病的新途径[44]。

已有研究报道称，β2糖蛋白Ⅰ与缺血性脑血管疾病有较大的相关性。β2糖蛋白Ⅰ也是载脂蛋白家族成员之一，又称ApoH，其与各种缺血性脑血管疾病的临床相关性目前尚需多中心大样本的临床研究或对散在的临床研究进行Meta分析来加以论证。此外，还需要深层次探究 ApoH 与遗传和非遗传因素间的关系以及其参与脂类代谢、凝血机制、血栓形成等脑梗死危险因素的机制，从而为缺血性脑血管疾病的预防和治疗提供可靠靶点与科学依据[45]。

4 代谢类疾病的药物作用靶点

随着饮食结构的改变和生活节奏的加快，不健康的生活方式越来越多，代谢类疾病的发病率也逐年攀升，已成为危害人类健康的重要原因。常见的代谢类疾病包括肥胖症、血脂异常、脂肪肝、糖尿病等。

4.1 肥胖症和血脂异常相关靶点

4.1.1 甘丙肽及其受体 动物实验研究表明，甘丙肽会增加动物对高脂肪饮食的偏爱和摄食量，并具有诱发血脂障碍和肥胖症的风险。甘丙肽是通过与甘丙肽1型受体（GalR1）相互作用而增加动物的摄食量和体质量，因此GalR1拮抗剂有可能成为肥胖症的重要治疗药物[46]。

4.1.2 其他 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）作为核受体超家族的一员，可与棕色脂肪细胞分化过程中关键调控因子结合发挥其促分化作用，而转录因子C/EBP家族成员——CCAAT/增强子结合蛋白α、β、δ参与了激活和维持包括PPARγ在内的脂肪形成诱导基因的表达。近年来又有研究发现，PPARγ辅激活因子-1α、锌指蛋白PRDMl6和胎盘特异性蛋白8等均参与了棕色脂肪细胞的分化成熟过程，它们均有望成为肥胖症药物治疗的新靶点[47]。

4.2 脂肪肝相关靶点

4.2.1 乙酰化酶1 动物实验表明，敲除乙酰化酶1（SIRT1）基因可造成肝脏中游离脂肪酸和胆固醇的聚集，而这又能被SIRT1的过度表达而逆转。提示，促进SIRT1的表达与活化，可能成为治疗脂肪肝的有效途径[48]。

4.2.2 mTOR与自噬 研究表明，抑制mTOR，可能产生两方面有益的作用，即抑制固醇调节元件结合蛋白（SREBP）介导的脂肪形成和诱导脂肪分解；mTOR抑制剂可能是通过诱导自噬而抑制脂肪形成。因此，mTOR抑制剂将会是一个有前景的预防和治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）的药物，而以自噬为靶点来清除损伤的线粒体，对于各种药物引起的由线粒体介导的肝损伤来说，可能是一种很有前途的防治方法[49]。

4.2.3 其他 有研究显示，细胞色素P4502E1（CYP2E1）敲除的小鼠经酒精急性处理后并未发生体内脂肪变性，表明CYP2E1在急性酒精诱导脂肪变性中起重要作用；而CYP2E1抑制剂、JNK抑制剂和抗氧化剂的治疗或激活自噬能有效防止酒精急性诱导型脂肪肝的形成[50]。

在代谢类疾病中，巨噬细胞通过极化作用而局部富集，是巨噬细胞介导炎症损伤的前提。充分阐明代谢类疾病过程中巨噬细胞极化亚型及其极化机制，明确参与巨噬细胞极化调控的细胞或分子靶点，将成为今后一个极富潜力的代谢类疾病靶向治疗研究新领域[51]。

4.3 糖尿病相关靶点

高脂血症是由体内脂质代谢紊乱引起、以一种或多种血浆脂质成分浓度异常升高为特征的病症，与胰岛素抵抗、2型糖尿病密切相关。Chu等[52]通过对高脂血症人群餐后血清脂肪酸谱变化的研究，首次发现仅有一种脂肪酸——硬脂酸的餐后水平显著升高，并导致胰岛素抵抗，且发现这类人群餐后血清硬脂酸水平的升高是由于餐后血清胰岛素浓度的升高刺激了SREBP-1c/乙酰辅酶A羧化酶/长链脂肪酸延长酶ELOVL6及由ELOVL6催化合成的软脂酸/脂肪酸合酶的合成；并在动物实验中，证实抑制SREBP-1c或ELOVL6的表达均能降低高脂血症模型小鼠肝脏及血清中的硬脂酸水平，同时改善模型小鼠的胰岛素抵抗；在比较干扰SREBP-1c和ELOVL6这2个靶点的效应差异时还发现，抑制SREBP-1c的表达能更有效地改善胰岛素抵抗。因此，SREBP-1c有望成为改善胰岛素抵抗及治疗糖尿病的新靶点。

Zhan等[53]通过实验研究证实，孤核受体Nur77参与调控肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）的定位和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK，一个主要的能量调控因子）的激活。Nur77与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一。LKB1是一种重要的代谢传感器，可通过磷酸化作用来调控AMPK和其他一些AMPK相关酶的活性，从而控制能量动态平衡。AMPK是直接参与糖代谢调控的蛋白激酶，可经LKB1致其磷酸化而得以激活，发挥降血糖作用。该研究小组发现了Nur77-LKB1-AMPK这3分子组成的信号传导通路，并证实Nur77可结合并隔离细胞核中的LKB1，从而抑制AMPK激活，导致血糖升高。可见，Nur77是治疗糖尿病的一个潜在新靶点。

5 感染性疾病的药物作用靶点

5.1 艾滋病相关靶点

艾滋病是由HIV-1引起的一种严重威胁人类生命的病毒性传染病，致死率较高。近年来其药物作用靶点的研究进展主要在于发现：1）提高自然杀伤细胞（NK细胞）数量，有可能成为高效抗逆转录病毒疗法（HAART）联合中药或中药临床治疗艾滋病的一个有效作用途径[54]；2）亲环素A在病毒颗粒脱衣壳过程中起关键作用，是设计抗艾滋病药物的重要潜在靶点[55]。

5.2 流感相关靶点

流行性感冒 (简称流感) 是由流感病毒引起的一种人、禽、畜共患的急性传染病，它以传播速度快、发病率高和并发症严重等特征而成为严重威胁人类健康的疾病，目前其药物作用靶点的研究主要集中在以流感病毒RNA聚合酶为靶点的抗病毒药物筛选[56]。

5.3 病原菌感染相关靶点

钱霞等[57]通过实验研究发现，新糖脂类化合物的抗菌作用靶点位于革兰阳性球菌细胞壁，其可破坏细菌多糖的生物合成。由于哺乳动物细胞中不存在含有鼠李糖的低聚糖，因此糖脂类新化合物有可能作为抗生素用于治疗某些耐药菌的感染。

5.4 结核病相关靶点

结核病是一种慢性感染性疾病，主要由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起，是目前危害人类身体健康的严重传染病之一，在我国属于需严加防控的疾病之一。据世界卫生组织统计，全世界约有1/3人口感染结核菌，每年约有880万新发病例，且有200万人因结核病而死亡。由于结核病治疗周期较长，患者对药物的依从性差，耐药现象日益严重，这给该疾病的控制带来了巨大挑战。因此，寻找新的抗结核病靶点以及建立新的药物筛选模型已成为近年来抗结核病药物研究领域的热点。

目前，我国药学研究者正以结核菌关键酶为靶点，建立抗结核病药物的筛选模型。结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶(mPTPB)具有调控细胞增殖的功能，是相关信号转导途径中重要的调控因子，于是牛长红等[58]便以mPTPB为靶点从海洋微生物中筛选抗结核病先导物。张丽蓉等[59]则建立了以肽脱甲酰基酶为靶点的抗结核病药物高通量筛选模型，并应用于从微生物次级代谢产物中发现具高抗菌活性的新型肽脱甲酰基酶抑制剂，以期开发出能有效抗耐药结核分枝杆菌的新药。陈小娟等[60]建立了以结核分枝杆菌H37Rv 莽草酸脱氢酶(SD)为靶点的高通量药物筛选模型，用于筛选SD抑制剂，并进一步评价化合物的SD抑制活性，为发现具有SD 抑制作用的先导化合物提供了一种快速有效的方法。张志明等[61]建立并应用以苯丙氨酰-tRNA合成酶（PheRS）为靶点的新型抗结核病药物高通量筛选模型，发现获得的阳性发酵液样品对PheRS具有特异抑制活性，同时具有较高的抗菌活性和低毒性，为今后继续进行PheRS抑制剂筛选以及相关活性化合物的深入研究提供了初步的实验基础。

此外，有研究表明，机体被结核分枝杆菌感染后，巨噬细胞中血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达上调，随后VEGF可上调巨噬细胞中TNF-α、IL-6、IFN-γ、MIP-2等促炎因子的表达和杀菌分子NO的产生，进而调控巨噬细胞对结核分枝杆菌的免疫应答[62]。这一研究成果为结核病治疗提供了一个可能的新靶点——VEGF。

6 恶性肿瘤的药物作用靶点

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，对人类健康造成极大危害。在2012年这一年，中国学者在恶性肿瘤疾病治疗研究方面取得了显著的科学成果，本文通过查阅文献，调研了全球范围内2012年间中国学者在恶性肿瘤研究方面所取得的进展，从细胞毒药物、肿瘤分子靶向药物研究和生物大分子抗肿瘤药物研发趋势等多方面进行综合分析，对2012年恶性肿瘤的研究现状做一概括。

6.1 细胞毒药物靶点

Gui等[63]在以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的上皮性卵巢癌（EOC）治疗研究中发现，抗EGFR单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）单独使用时疗效甚微，但与基于铂的化疗联用时，复发性EOC病人的总体疗效得以提高。Yan等[64]研究发现，钯（Ⅱ）化合物与铂（Ⅱ）化合物的结构相似，且它们对人子宫颈癌、乳腺癌和肺癌等细胞系均具有细胞毒性，是潜在的金属抗癌药物。

从中草药、植物以及食物中分离的有效成分里发现新的细胞毒药物，也是近年来抗肿瘤药物研究的一个主流趋势。Ye等[65]从中草药苦檀叶中分离出14种化合物，实验发现，其中一种新查尔酮化合物可在2 µmol·L-1浓度下于36 h内显示出很强的诱导细胞凋亡作用。灵芝酸T是存在于灵芝中的一种三萜酸，已有研究证实其对肿瘤具有潜在的治疗活性，而Liu等[66]通过对灵芝酸T进行修饰和活性检测，发现所获得的许多小分子衍生物可有效抑制癌细胞增殖。Tong等[67]从黄姜皂苷（ZS）中分离并鉴定出7种甾体皂苷，实验表明，它们均具有抑制癌细胞增殖的作用，其作用机制与诱发细胞凋亡有关。Chen等[68]在南美番荔枝的乙醇提取物中发现了6种新的番荔枝科多聚乙酰化物，它们对人肿瘤细胞具有潜在细胞毒性作用。

6.2 肿瘤分子靶向药物靶点

随着生命科学的迅猛发展，基于肿瘤发病机制的分子生物学研究得以进一步深入，针对细胞周期、细胞凋亡基因以及参与细胞生长增殖调控的各种因子的肿瘤分子靶向药物也已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。

针对恶性肿瘤易于转移的特性，靶向药物和靶向给药传递系统已成为恶性肿瘤治疗研究的一个热点。Wang等[69]用转移性肿瘤特异性靶向肽对脂质体进行修饰，构建了纳米载体系统TMT-LS，体内外模型实验均显示，TMTLS对高度转移性肿瘤具有明显的靶向作用，能更深入并更长久地渗透到肿瘤组织中，可显著提高所载多柔比星在抑制裸鼠移植瘤的生长和诱导癌细胞凋亡方面的疗效。

Lian等[70]构建蛋白酪氨酸磷酸酶ⅣA3(PTP4A3)-siRNA并转染人肺癌H1299细胞，结果发现，在H1299细胞中，PTP4A3基因和细胞凋亡之间存在密切关系，PTP4A3在细胞生长中起着重要作用，可能是一个有价值的抗肿瘤治疗靶点。

Polo样激酶1（PLK1）是丝/苏氨酸蛋白激酶，Cheng等[71]研究发现，PLK1 mRNA在神经胶质瘤组织中的表达水平比在相应正常脑组织中高很多，且对于神经胶质瘤患者来说，PLK1 mRNA的高表达是一个不良预后因素；而PLK1下调可抑制神经胶质瘤细胞生长，诱导其细胞周期停滞在G2/M期，并促进细胞凋亡，且能提高神经胶质瘤细胞对顺铂和放射线的敏感性。Zhao等[72]则发现，将PLK1-shRNAs转染到A549肺癌细胞中，可引起PLK1显著下调以及细胞生长抑制和凋亡，并能抑制动物移植瘤的生长。Wang等[73]经体内外实验发现，PLK1抑制剂可显著抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增殖，诱导其细胞周期停滞在G2/M期，促进细胞凋亡，也可能激活p53通路和Cdc25C/cdc2/cyclin B1反馈环路；此外，抑制PLK1，可提高NSCLC细胞系对紫杉醇或放射线的敏感性。提示，PLK1可能成为人恶性神经胶质瘤和肺癌放化疗的新靶点。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成分，且在细胞周期调控中发挥重要作用，是重要的肿瘤治疗靶点。HAb18G/CD147是免疫球蛋白超家族中的一种跨膜糖蛋白，与许多癌症的侵袭和转移有关。Cui等[74]通过实验研究发现，无论在溶液中或活细胞中，HAb18G/CD147的K63E和S193A突变体都可干扰CD147二聚化，并对MAPK活化及介导的肿瘤细胞侵袭和转移产生明显的负性作用。Yan等[75]则发现，新藤黄酸能诱导线粒体氧化应激，并经Caspase-3和Caspase-9依赖性凋亡通路引发细胞凋亡，此凋亡通路还与磷酸化p38 MAPK和磷酸化Erk1/2蛋白表达的改变有关。

自1990年美国哈佛大学Folkman博士提出著名的Folkman理论后，抑制肿瘤新生血管生成，也逐渐成为抗恶性肿瘤研究的热点之一。Sun等[76]研究发现， VEGF和D227A突变的金葡菌肠毒素A（SEA）组成的融合蛋白能抑制S180小鼠肉瘤的生长；由VEGF-SEA趋化的CD4+和CD8+在VEGF受体（VEGFR）周围表达的肿瘤细胞增多，并诱使细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）释放肿瘤杀伤因子；而且，CTLs可在肿瘤细胞周围分泌穿孔蛋白和颗粒酶B蛋白，导致肿瘤细胞死亡。Yu等[77]通过体内实验发现，PI3K/Akt和ERK1/2信号通路的激活可调节VEGF-A和基质金属蛋白酶组织抑制因子-2 （TIMP-2）的表达，致使CYP4Z1的表达增加，从而促进肿瘤血管生成和生长。

随着年龄的增长，细胞中的DNA修复功能逐渐衰退，如果同时发生机体免疫监视功能障碍，造成不能及时清除癌化的突变细胞，便易于导致肿瘤的发生。Ming等[78]研究发现，同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）基因是一个很有效的抑癌基因，能诱导细胞凋亡和抑制PI3K/Akt通路，并控制细胞生长；而且，PTEN基因在双链断裂修复和核苷酸切除修复等DNA损伤修复和DNA损伤响应中也起着至关重要的作用。此外，Hu等[79]在研究中发现胸苷二磷酸（dTDP）的合成需要胸苷激酶（TMPK），故认为TMPK抑制剂YMU1可阻抑肿瘤细胞的DNA修复。

泛素-蛋白酶体系统（UPS）的重要作用除了参与细胞内蛋白质降解之外，还可代谢诸如毒素、脂肪、癌细胞等机体垃圾，同时伴随能量的产生，并可进一步刺激细胞进行自我复制，以实现自我代谢修复功能。Zhao等[80]经实验研究发现，萜酸土槿皮乙酸B（PAB）能显著抑制激素难治性前列腺癌（HRPC）DU145细胞增殖，且无明显的细胞毒性；并推测PAB可能通过激活UPS途径而诱导活性氧簇（ROS）的产生和Bcl-2的降解，导致细胞凋亡。Liu等[81]则发现，在肝癌组织中，Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶2（Rock2）和细胞周期检查点细胞分裂周期蛋白25A（Cdc25A）异常上调，且Rock2可通过UPS来调节Cdc25A 活性。提示，抑制Rock2，即可抑制肝癌细胞生长。

表观遗传修饰在不同的癌症组织中的表现形式也不同，比如在部分原发性肝癌组织中，癌基因和抑癌基因出现不同程度的表观遗传修饰改变。因此，在癌症治疗研究中，可结合这些表观遗传修饰的改变，设计出不同的抗肿瘤策略，从而有可能为肿瘤的诊断、预防和治疗带来新的希望。以往研究表明，DNA甲基化在基因表达调控中发挥了重要作用。Liu等[82]筛选出新颖的甲基化基因ANKRD18A（编码抛锚蛋白重复区域18A），并试图通过研究来确认在肺癌组织中它是否受DNA甲基化调节。结果发现，ANKRD18A mRNA在肺癌组织中表达较正常组织减少，降低量约为90%；此外，在甲基化的肺癌细胞株中弱表达的ANKRD18A经甲基化抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷处理后，其表达水平呈显著性上升趋势。这些结果表明，ANKRD18A基因的甲基化和随后其mRNA的改变可能是肺癌病变中的一个重要分子机制。另有研究表明，miRNA在调节肿瘤迁移和侵袭中发挥重要作用，在各种人类癌组织中常有异常表达的miRNA。Yang等[83]经实验研究发现，转移性乳腺癌细胞中miR-218的表达水平减少，而miR-218具有抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭能力，受其调控的Slit2-Robo1信号通路可能是抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭的新靶点。

Meng等[84]研究发现，具有抗肿瘤转移活性的钆纳米粒（f-NPs）可抑制乳腺癌细胞中基质金属蛋白酶（MMP）的表达，且f-NPs可形成纤维笼，封装癌组织，作为一个物理屏障，隔离癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞产生的MMP之间的联系；在动物模型中，f-NPs能非常有效地抑制肺癌瘤灶的形成。提示，f-NPs可能为肿瘤转移的靶向治疗研究提供新的方向。Zhang等[85]则发现，微囊藻毒素-LR（MC-LR）对癌细胞迁移和MMP表达有抑制作用，能显著降低MMP-2/-9的mRNA表达水平、蛋白质水平及酶活性。

肿瘤细胞的代谢往往可回避线粒体和氧化磷酸化的作用，多种肿瘤细胞60%的腺苷三磷酸（ATP）是来源于糖酵解途径，而丙酮酸激酶（PK）为糖酵解的关键酶之一，具有 M1 和M2 型2种异构体，其选择性表达决定肿瘤细胞的代谢表型，改变肿瘤细胞的增殖和生长。在肿瘤细胞中，大量表达的M2-PK主要以二聚体形式存在，可促进肿瘤细胞的增殖及能量的转换与供给，在肿瘤细胞的新陈代谢中发挥着极其重要的作用。因此，有学者认为M2-PK 可能成为临床上肿瘤治疗的一个新靶点[86]。许佳佳等[87]进一步研究发现，核不均一核糖核蛋白（hnRNP）A1 /A2 及多聚嘧啶结合蛋白(PTB)具有调控丙酮酸激酶前mRNA可变剪接的作用，并且致癌转录因子c-Myc与hnRNP A1/A2及PTB在肿瘤细胞中的过表达密切相关。可见，肿瘤代谢靶向治疗的靶标不只是仅有糖酵解代谢中的关键酶，其调控因子hnRNP A1/A2和PTB均可成为肿瘤治疗的新靶点。

在肿瘤免疫方面，目前常用的肿瘤疫苗包括肿瘤细胞疫苗、基因工程疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗、抗独特型抗体疫苗、树突状细胞疫苗等。臧学峰等[88]调查表明，靶向程序性死亡因子-1（PD-1） 的免疫治疗对以黑素瘤为主的多种肿瘤有效，而两大新药trametinib和dabrafenib治疗BRAF基因突变型黑素瘤疗效显著，使得黑素瘤免疫治疗的靶点进一步拓展。然而，树突状细胞（DC）免疫疗法尚未成为肿瘤治疗的标准方法，还需对肿瘤DC疫苗作进一步的研究。考虑到大部分肿瘤抗原并未确定，目前也有很多研究者把目光投向全细胞肿瘤疫苗（WCTV）， 这些未活化的包含所有肿瘤相关抗原的整个肿瘤细胞可刺激多价免疫反应。因免疫原性差而引起有限的免疫反应，单细胞因子佐剂WCTV并不理想。鉴于此，Liu等[89]通过实验研究发现，基于细胞穿透肽修饰的纳米粒的多细胞因子佐剂WCTV可方便地将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-2转运进入肿瘤细胞，故其可作为一种高性能抗肿瘤的免疫疗法，也为免疫疫苗的研发提供了一个新思路。

6.3 生物大分子抗肿瘤药物靶点

生物大分子抗肿瘤药物根据结构可分为抗肿瘤单克隆抗体药物与抗肿瘤单克隆抗体偶联物。Liu等[90]研究发现，杂交瘤细胞分泌的一种抗结肠直肠癌单克隆抗体WL5可用于诊断结直肠癌的特性和对药物的敏感性，并具有类似于阿奇霉素的抗肿瘤活性；此外，一种与癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)相关的癌胚抗原为WL5的靶向抗原，它可能成为结直肠癌的一个潜在生物标志物和治疗新靶点。

Jiang等[91]经实验发现，一个直接抑制EGFRvIII的单克隆抗体CH12与5-氟尿嘧啶（5-FU）联用，对EGFRvIII阳性肝细胞癌异种移植瘤有协同抑制作用，可成为克服EGFRvIII介导的癌细胞对5-FU耐药的潜在有效手段；而与单克隆抗体结合的基因纳米复合物提高了肿瘤定位能力和治疗效率。Wang等[92]发现，将降解的阳离子聚乙烯亚胺嫁接a, b-聚( N- 3-羟丙基）-DL-天冬酰胺所形成的共聚物PHPA-PEI与pDNA复合，产生PHPA-PEI/ pDNA纳米粒，再与抗EGFR单克隆抗体9B9 mAb结合，生成的PHPA-PEI/pDNA/9B9 mAb (PP9mN)复合物能有效靶向肿瘤组织，并能显著增强对荷瘤裸鼠的抗癌效果。

安全有效的纳米探针技术近年来也被发现可用于靶向成像和选择性治疗癌症。Ruan等[93]研究发现，一种多功能人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体与RNA酶相关碲化镉量子点集群结合物(HER2-RQDs)纳米探针能选择性杀死胃癌MGC803细胞，并可靶向成像胃癌细胞，抑制胃癌组织的生长，延长荷瘤小鼠模型的存活时间。提示，这种高效HER2-RQDs纳米探针将在原位胃癌靶向成像和选择性治疗等方面可能发挥巨大作用。

7 自身免疫性疾病的药物作用靶点

自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等，其患者体内TNF-α、IL-lβ和IL-17等促炎因子的表达水平明显升高[94-95]，而临床前和临床研究均显示，利用抗体阻断或抑制这些细胞因子的活性，对自身免疫性疾病可产生治疗作用[96-98]。提示，看似不同的自身免疫性疾病其发病机制中存在共同的信号转导途径和炎症反应元件。Zhu等[99]首次阐述了非免疫细胞来源的miRNA参与免疫性疾病的机制，该研究团队通过高通量miRNA芯片筛选发现，miR-23b是自身免疫性疾病（类风湿性关节炎和红斑狼疮）患者和自身免疫性疾病小鼠模型（CIA、MRL/lpr、EAE）的炎症病理组织中共同下调的miRNA，而IL-17可通过下调miR-23b的表达来参与炎症性自身免疫疾病过程，miR-23b则通过靶向调控炎症性细胞因子TNF-α、IL-lβ和IL-17的下游信号通路中关键信号分子（TAB2、TAB3和IKKa）来抑制自身免疫性疾病。miR-23b是第1个被发现具有功能特点的在自身免疫性疾病发病过程中表达下调的miRNA，对多种自身免疫性疾病模型的发病起到很好的预防及干预作用，有可能成为治疗自身免疫性疾病的一个新靶点。

8 结语

综上所述，近2年来我国学者对药物作用新靶点的研究进展令人瞩目，这将大大推进我国新药筛选工作的开展。然而，有关药物作用新靶点的部分实验研究尚较粗浅，处于初步摸索阶段，大量后续研究有待进一步深入展开，更需相关学科的交叉合作及技术和资金的支持。相信，随着生命科学技术的飞速发展，国内外对药物作用靶点的进一步深入研究必将促进各类疾病靶向药物的开发。

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本文原载于《中国药学年鉴》2013卷，经作者和原刊授权，略有删改。

The Latest Progress in Research of Drug Target

JIANG Zhenzhou1,2,YANG Tingting1,2,LI Xiaojiaoyang1,ZHANG Luyong1,3
(1. Jiangsu Center for Drug Screening, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Jiangsu Center for Pharmacodynamics Research and Evaluation, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 3. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Through the retrieving, analyzing and summerizing of the related papers published by Chinese scholars both at home and abroad in the past two years, the latest progress in research of drug targets for a variety of diseases, including neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease,etc.), cardiovascular diseases (hypertension, arrhythmia, heart failure, coronary heart disease, myocardial infarction, atherosclerosis,etc.), cerebrovascular diseases, metabolic diseases (obesity, dyslipidemia, fatty liver, diabetes, etc.), infectious diseases (AIDS, infuenza, tuberculosis, etc.), malignancies as well as autoimmune diseases, were classifedly reviewed.

drug target; neurodegenerative disease; cardiovascular disease; cerebrovascular disease; metabolic disease; infectious disease; malignancy; autoimmune disease

R965

A

1001-5094(2014)03-0161-13

接受日期：2014-01-06

*通讯作者：张陆勇，教授，博士生导师；

研究方向：分子毒理学与药理学，药物筛选；

Tel：025-83271023； E-mail：lyzhang@cpu.edu.cn