非小细胞肺癌脑转移靶向治疗研究进展

蒋涛 周彩存

1 概述

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，《2013年中国肿瘤登记年报》显示：“肺癌已经成为我国恶性肿瘤发病的第一位，每年新发病例达60万。”肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移的发生率为20%-65%[1,2]，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。曾有报道[3,4]指出，大约有40%确诊肺癌的患者在疾病进程中出现脑转移。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者占据了大部分。NSCLC合并脑转移的患者预后很差，有关报道[5]指出其中位生存期为7个月，1年生存率仅为20%。

在过去的几十年间，对于NSCLC脑转移的患者，治疗方法主要包括以下几种：①全脑放疗（whole-brain radiotherapy, WBRT）。总体来说，WBRT可以快速缓解神经症状，提高患者生存期。但是一项III期随机临床试验[6]在比较最佳支持治疗（optimal supportive care, OSC）联合WBRT和单纯OSC对NSCLC脑转移患者的治疗效果时发现，两组的中位生存期分别为49 d、51 d，差异无统计学意义（P＞0.05），且生存质量无明显差异。②立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）。立体定向放射治疗具有定位精确、剂量集中和安全快速等特点，并且具有非侵袭性、损伤相对较小和恢复快等优点，可以快速控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状。但Kim等[7]比较了分别以化疗，WBRT和SRS作为NSCLC无临床症状的脑转移患者的主要治疗手段的疗效后发现，三组间的中位生存期分别为13.9个月、17.7个月、22.4个月，差异无统计学意义（P=0.86）。③手术治疗。目前手术治疗在NSCLC脑转移的患者中应用十分有限，仅局限于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者的全身状态良好；肺部病灶已控制，无其他器官转移。而对于大多数NSCLC脑转移的患者而言，在明确诊断时，就已经失去手术治疗的机会了。④化疗。化疗在NSCLC脑转移患者的治疗中占有很重要的位置。传统观点认为化疗药物难以通过血脑屏障，对脑转移的治疗效果有限。但近期研究表明肺癌发生脑转移时血脑屏障已有破坏，存在一定的通透性。许多化疗药物可以透过血脑屏障进入脑内，发挥抗肿瘤作用。许多临床试验[8-11]已经证实：以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等化疗药物可使NSCLC脑转移患者生存获益，对颅内病灶的有效率较高，中位生存期可达7.4个月-9.1个月，毒副反应可以耐受。

近年，随着分子生物学的发展，分子靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要手段，分子靶向药物也为NSCLC脑转移的治疗提供了新的方法。目前，对脑转移的NSCLC患者应用靶向药物治疗的研究越来越多，其安全性和有效性是研究的重点。本文就靶向药物治疗NSCLC脑转移的研究进展作一综述。

2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）

2.1 EGFR-TKI单药治疗 EGFR-TKI目前已广泛用于NSCLC的治疗，其中女性、不吸烟、东亚人种及EGFR突变患者经EGFR-TKI治疗效果较好。IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL等研究已证实EGFRTKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗。EGFR-TKI对EGFR突变型的NSCLC患者治疗的缓解率（response rate, RR）可达60%-80%，中位无进展生存期（progression free survival, PFS）可达8个月-13个月，且毒副作用小，与化疗相比可以明显改善患者的生活质量[12-14]。据Weber等[15]的研究报道：EGFR-TKI能通过血脑屏障，可用于NSCLC脑转移患者的治疗，其代表性的药物有吉非替尼和厄洛替尼。对于EGFR突变型的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKI治疗的反应率可达60%-100%，中位总生存期（overall survival, OS）可达15个月-20个月，无进展生存期可达6.6个月-11.7个月（表1）[16-24]。尽管目前还没有足够的证据来说明EGFR-TKI中哪一种药物具有更好的疗效，但已经报道的研究提示，在相同的推荐剂量下，厄洛替尼比吉非替尼具有更高的血药浓度，且其具有更高的血脑屏障透过比例，并能向颅内转移灶靶向浓聚等优点。这提示我们厄洛替尼可能使NSCLC脑转移的患者获得更大的治疗效益。

2.2 EGFR-TKI序贯或联合疗法 临床上EGFR-TKI不仅可以作为单药使用，也经常联合其他治疗方法。一项观察厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者疗效的II期临床研究[24]，入组的40例患者经治疗后，总疾病控制率为86%，中位生存期11.8个月；其中17例明确EGFR突变状态的患者中，EGFR突变型和EGFR野生型的中位生存期分别为19.1个月和9.3个月，整个治疗中没有增加神经系统的毒性。说明EGFR-TKI联合WBRT较单纯WBRT或许可以提高疗效。然而最新的一项III期临床研究实验（RTOG 0320）[25]，在比较了WBRT+SRS、WBRT+SRS+替莫唑胺、WBRT+SRS+厄洛替尼三种治疗方案后发现：WBRT+SRS联合厄洛替尼或替莫唑胺治疗方案缩短了患者的生存期，并且增加了毒副反应。NSCLC伴1个-3个脑转移灶的126例患者入组，随机分为WBRT+SRS组（44例）、WBRT+SRS+替莫唑胺组（39例）、WBRT+SRS+厄洛替尼组（41例），三组的中位生存期分别为13.4个月、6.3个月、6.1个月，WBRT+SRS组的生存期较其他两组明显延长（P＜0.01），6个月内WBRT+SRS组的中枢神经系统症状进展率和生存质量较其他两组有明显优势（P＜0.01），三组的3级-5级毒副反应率分别为11%、41%、49%（P＜0.01）。其他的II期临床试验则报道EGFR-TKI联合WBRT是安全有效的（表 1）。但由于这些研究样本量较小、混杂因素较多，结论还有待设计更加完善的多中心、大样本的临床试验来考证。

表1 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者的临床试验和研究Tab 1 Trials and studies about the treatment of EGFR-TKIs for NSCLC patients with brain metastases

3 棘皮动物微管相关蛋白样4间变性淋巴瘤激酶融合基因抑制剂（echinoderm microtubule associated protein like 4 anaplastic lymphoma kinase inhibitor, EML4-ALK inhibitor）

EML4-ALK是NSCLC中新发现的癌变驱动基因[26]。在NSCLC患者中有约3%-7%的患者含有该融合基因，一般不与EGFR、K-ras、HER2及BRAF突变同时存在[27]。ALK抑制剂的代表药物是克唑替尼。目前关于克唑替尼用于治疗NSCLC脑转移的临床资料还很少[28]，但现有的一项单臂II期临床试验（PROFILE 1005）和一项随机III期临床试验（PROFILE 1007）在分析了入组的存在脑转移的111例患者后发现：克唑替尼治疗NSCLC脑转移的缓解率为9%，疾病控制率为79%。在PROFILE 1007试验中，40%的NSCLC脑转移的患者存在ALK基因重排。这些数据提示我们，克唑替尼有可能对成为ALK融合基因（ALK+）的NSCLC脑转移患者新的治疗手段。但也有报道[29]称克唑替尼血脑屏障透过率很低，无法在脑脊液中达到有效治疗浓度。以及克唑替尼的耐药性问题和其对于ALK野生型的患者治疗无益。这些问题已经引起了人们的足够重视，目前正在研制开发的第二代ALK抑制剂有可能解决上述问题，并为ALK+NSCLC脑转移的患者带来新的曙光。

4 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth foctor,VEGF）拮抗剂

VEGF在肿瘤新生血管形成过程中起到了重要的作用，其代表药物主要有阿瓦斯汀和贝伐珠单抗。贝伐珠单抗与铂类、紫杉醇类药物联用可以有效改善非鳞癌NSCLC患者的预后。以往的临床试验往往会把合并脑转移作为NSCLC患者排除入组的标准，认为他们会增加颅内出血的比率。但Socinski等[30]在回顾的了17项关于贝伐珠单抗的临床试验后发现，贝伐单抗治疗NSCLC脑转移的患者是安全有效的，并且不会增加中枢神经系统出血的发生率。一项纳入了91例的二期临床试验，评估贝伐珠单抗联合卡铂，紫杉醇作为一线治疗方案，联合厄洛替尼作为二线治疗方案的安全性和有效性，结果一线治疗组颅内病灶缓解率为64.2%，二线治疗组颅内病灶缓解率为20.8%，二者均高于对照组；随访过程中仅有1例出现颅内出血（Grade 1）。这些数据提示我们，VEGF拮抗剂和其它靶向药物的联用，可能会使NSCLC脑转移患者的治疗获益。

5 其他靶向抑制剂

目前我们还没有见到关于K-ras、HER-2、BRAF、RET等的抑制剂用于治疗NSCLC脑转移的报道，但随着我们对NSCLC脑转移相关分子机制的深入研究，上述靶向抑制剂将可能用于NSCLC脑转移部分亚型患者的治疗。

6 EGFR突变与NSCLC脑转移

EGFR突变不仅在肺腺癌的患者非常常见，在NSCLC脑转移的患者，也发现了EGFR的突变。Matsumoto等[31]研究发现，在肺腺癌脑转移患者的标本中发现EGFR突变状态可能在肺癌早期的发生发展和脑部转移起到重要作用。一项回顾性研究分析了110例进展期NSCLC患者的原发病灶的EGFR突变情况，结果发现晚期出现脑转移的患者EGFR突变频率明显高于没有出现脑转移的患者。一项由纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心主持的纳入139例NSCLC脑转移患者的随访研究[32]，结果显示：使用EGFR-TKI的患者5年生存率为60%，而没有使用的患者仅为20%-30%。然而，一项纳入100例明确EGFR突变的NSCLC患者在使用了EGFR-TKI之后增加了患者出现脑部转移的风险[33]。总之，目前EGFR突变与NSCLC之间的关系还没有明确的定论，EGFR-TKI能否给NSCLC脑转移的患者带来生存获益需要更多的临床证据来说明。

7 展望

肺癌脑转移的发生率较高[1,2,34]，系统治疗是目前NSCLC脑转移患者的主要治疗方法，化疗和靶向治疗各有其特点。有关学者建议将两者联合应用于NSCLC脑转移患者的治疗。但如何确定二者的治疗顺序，何时采用化疗或靶向治疗可以使获得最大的生存效益，仍需要更多的临床试验证据。NSCLC脑转移的靶向治疗已经被越来越多的试验证实安全有效。在考虑使用靶向药物时，最重要的是要筛选相应亚型的患者人群。另外，对于NSCLC脑转移分子机制的深入研究将有助于我们对其的早发现、早诊断、早治疗，最终达到提高患者生存率、改善预后的目标。