急性冠脉综合征后炎症标志物、死亡危险及再发非致死性冠状动脉事件

党彦平

急性冠脉综合征后炎症标志物、死亡危险及再发非致死性冠状动脉事件

党彦平

目的 急性冠状动脉综合征中，C-反应蛋白（CRP）与后续死亡强相关，其他的生物学标志物可能反映不同的疾病过程。本研究评估炎症和血管标志物与急性冠状动脉综合征后16周内死亡危险及再发非致死性心血管事件的关系。方法 选择300例急性冠状动脉综合征患者，24～96 h检测血液C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉蛋白A（SAA）、白细胞介素-6（IL-6）、可溶性细胞间黏附分子（ICAM）、可溶性血管细胞黏附分子（VCAM）、E-选择素、P-选择素和组织纤维蛋白激活抗原（tPA），并进行相关分析。结果 采用Cox比例危险模型分析显示，基础值 CRP（P=0.006）、SAA（P=0.012）、IL-6（P<0.001）和死亡危险相关，而与再发非致死性急性冠状动脉事件无关；VCAM和tPA与死亡危险（P<0.001，P=0.021）及非致死性急性冠状动脉事件相关（P=0.021，P=0.049）。结论 急性冠状动脉综合征患者的CRP炎症介质与急性冠状动脉综合征后死亡危险相关，可能反映心肌损伤；VCAM和tPA对于反映炎症和血栓事件具有更大的特异性，可预示再发性冠状动脉事件。

急性冠状动脉综合征；生物学标志物；C-反应蛋白；死亡危险

炎症和血栓形成是急性冠状动脉综合征心肌坏死和冠状动脉斑块破裂的重要组分[1]。这些事件后短期内，肝脏急性相的血浆C-反应蛋白（CRP）浓度成数倍增加[2]。虽然高浓度的CRP与后续死亡率有关，但是CRP与再发性心肌梗死无关[3-5]。一些作者认为，急性冠状动脉综合征发生时，CRP升高主要是反映心肌损伤的程度，决定早期死亡率，并非是冠状动脉系统的炎症反应[6]。其他的一些炎症介质可能反映不同的病理过程。本研究评估几种炎症和血管标志物与急性冠状动脉综合征后16周内死亡危险及再发非致死性心血管事件的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 研究时间：2009年1月至2011年12月。研究地点：鹤壁市人民医院。研究共纳入300例不稳定型心绞痛或无Q-波心肌梗死患者。诊断标准：胸部不适持续时间≥15 min，发病后24 h内入院；不稳定心绞痛诊断需要具备新发或动态ST-波、或T波变化≥2连续ECG导联、或新发心肌灌注异常；心肌梗死诊断需要具备血清肌酸激酶升高超过正常参考值上限2倍。所有患者知情同意。排除标准：预定进行冠状动脉重建者。患者入院后24～96 h随机给予阿托伐他汀80 mg/d或不接受此药。主要终点是再发缺血事件，包括死亡、非致死性心肌梗死、再发性不稳定型心绞痛或心跳停止。分析的终点事件为全因死亡率和再发非致死急性冠状动脉综合征（即急性心肌梗死和再发不稳定型心绞痛需要急诊入院、心肌缺血的其他事件）。

1.2 生物学标志物检测 患者入院后24～96 h内采集静脉血检测生物学标志物（基础值）。采血试管离心后，血清和血浆分离储存于-70℃，此后由中心检测室检测炎症标志物。高敏CRP和血清淀粉蛋白A（SAA）采用高敏免疫浊度测定法；白细胞介素-6（IL-6）、可溶性细胞间黏附分子（ICAM）、可溶性血管细胞黏附分子（VCAM）、E-选择素、P-选择素和组织纤维蛋白激活抗原（tPA）采用ELISA检测；心肌钙蛋白T采用 ACS:180化学发光cTnI免疫分析。

1.3 射血分数测定 入院后患者检测左心室射血分数（LVEF），分析异常 LVEF（<55%）与生物学标志物及临床结局的关系。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件包。随机前炎症介质检测值以中位数及四分位范围表示（25%～75%），采用非参数四分位数检验。分类数值采用卡方检验，连续变量与基础变量的比较采用Kruskall-Wallis检验，观察再发非致死性急性冠状动脉综合征或随访期间是否发生不良事件。采用Cox比例危险模型评估16周期间相对危险（风险比）事件，以最低四分位数作为参照，同时采用线性趋势分析评估生物学标志物水平的四分位数水平与临床结局危险之间的关联，对不同的治疗之间的结果进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

16周期间，300例患者检测CRP，12例死亡，21例再发心肌梗死，23例具有不稳定型心绞痛症状和体征。表1为事件病例和非事件病例之间基础资料的比较。事件病例组患者年龄更大（P<0.01），更多患者曾经有心肌梗死病史（P<0.001）、血管重建（P=0.04）、糖尿病（P<0.001），吸烟者较少（P<0.001），高密度脂蛋白胆固醇（HDL）（P=0.002）和LVEF更低（P<0.001）。这些患者的 CRP、IL-6、SAA、VCAM和tPA明显增高，而ICAM趋向高值。

在单变量和多变量模型中，阿托伐他汀可使死亡率危险下降3%～9%，再发急性冠状动脉综合征降低19%～22%。两组间比较差异并不显著。

2.1 CRP、IL-6及 SAA 单变量分析显示，死亡率增加与基础CRP、IL-6及SAA基础水平强相关，并且随着四分位数增加而相关更显著，但是CRP与再发急性冠状动脉事件无关。

2.2 VCAM、tPA及其他标志物 单变量分析显示，VCAM和tPA浓度的基础四分位数与死亡率和再发非致死性急性冠状动脉综合征事件相关，其他的生物学标志物则无关。

2.3 生物学标志物和其他变量校正后危险关系分析 多变量分析显示，经其他变量校正后，危险比的统计学意义减弱。例如，对于致死事件，校正后模型显示危险比，最高四分位数与最低四分位数比较呈现递减：CRP 为 1.92～1.69、IL-6 为 2.40～1.61、SAA 为 1.61 ～1.41、VCAM 为 2.36 ～1.12、tPA 为1.90～1.27；同样，对于非致死急性冠状动脉事件，校正后模型显示危险比，最高四分位数与最低四分位数比较呈现递减：VCAM为1.41～1.12、tPA为1.31～1.20。多变量模型显示，CRP（P=0.034）和SAA（P=0.049）与死亡率高危险性相关，而其他变量与死亡无相关，其他的变量与非致死急性冠状动脉事件无关。见表2。

2.4 射血分数基础值与结局 本组LVEF基础值<55%者132例，与正常LVEF者相比，血液CRP值（分别为 14.6 mg/L 和 9.2 mg/L，P<0.0001）、IL-

6（分别为 8.6 pg/L 和 5.9 pg/L，P<0.0001）、SAA（分别为 2.4 mg/L 和 1.3 mg/L，P<0.0001）、VCAM（分别为857 ng/L和765 ng/L，P=0.0027）较高。异常 LVEF 亦与死亡率（HR 3.14，95%CI 1.56～6.34，P=0.0014）和再发非致死急性冠状动脉综合征（HR 1.55，95%CI 1.05～2.30，P=0.03）有关。结果显示，CRP和死亡之间具有关联，SAA和IL-6亦然。研究还发现，VCAM和 tPA（内皮活动和血栓形成标志物）二者亦与死亡率和再发急性冠状动脉综合征相关。再发心肌梗死和不稳定型心绞痛共享相同的生物学（斑块破裂和血栓形成）基础，这些终点通常相互关联。本研究的优点在于同时比较多种生物学标志物，而且样本亦相对较大。

表1 事件病例和非事件病例的基础资料［（±s），例数及百分率（%）］

表1 事件病例和非事件病例的基础资料［（±s），例数及百分率（%）］

组别 例数 年龄（岁） 男性 曾经MI 曾经PCI 高血压 现吸烟 糖尿病死亡 12 75±10 8（66.7） 5（44.1） 2（16.2） 8（66.7） 1（10.0） 4（33.3）非致死 ACS 44 68±12 29（66.7） 13（32.9） 5（11.9） 23（52.3） 10（23.0） 11（25.8）非事件 244 65±11 158（64.8） 56（24.1） 24（10.0） 131（53.7） 73（29.9） 53（21.7）P值 <0.001 0.180 <0.001 0.040 0.058 <0.001 <0.001组别 体重指数（kg/m2） 入院至分组（h） LVEF（%） 总胆固醇（mmol/L） HDL（mmol/L） 甘油三酯（mmol/L） 肌钙蛋白I升高死亡 25.4±8.9 68±45 45（33～45） 5.16±1.20 1.20±0.33 4.28±1.78 6（50.0）非致死 ACS 26.7±7.8 63±25 50（42～60） 5.21±1.26 1.20±0.28 4.30±1.89 18（44.2）非事件 26.8±8.0 60±25 56（47～65） 5.24±1.25 1.28±0.30 4.10±2.01 105（43.1）P值 0.058 0.450 <0.001 0.230 0.002 0.090 0.100组别 CRP（mg/ml） IL-6（pg/ml） SAA（mg/ml） VCAM（ng/L） ICAM（ng/L） P-选择素（ng/L） E-选择素（ng/L） tPA（ng/L）死亡 20.1（6.0～59.0） 10.8（5.5～20.8） 2.5（0.7～19.7） 959（674～1231） 307（259～366） 65（46～96） 47（34～63） 15.1（10.7～24.3）非致死 ACS 10.2（4.5～33.0） 7.1（3.6～14.2） 1.4（0.5～8.6） 870（656～1069） 302（263～366） 59（42～90） 47（33～62） 14.6（9.6～21.5）非事件 10.1（4.4～33.1） 6.7（3.6～14.3） 1.6（0.6～8.2） 808（619～1020） 299（252～358） 59（41～93） 48（35～62） 13.5（8.5～20.3）P值 0.005 <0.001 0.020 <0.001 0.170 0.560 0.630 0.003

表2 研究对象临床结局与生物学标志物四分位数的危险比分析

3 讨论

3.1 CRP、SAA和 IL-6 IL-6是与炎症斑块相关的生物学标志物[7]。在肝脏内，其促进CRP和SAA生成，后者以较大的浓度进入血流[8]。由于IL-6主要促使CRP和SAA生成，因此这些生物学标志物归于共同途径。本研究结果证明，它们与心血管危险有关。

有研究表明，急性冠状动脉综合征患者如果出现较高水平的CRP，则可能于短期内死亡[9-11]。不过，CRP与包括再发性心肌梗死事件在内的心血管事件的关系不明确[6,12]。对急性冠状动脉综合征患者长期随访发现，CRP与致死和非致死MI相关，反映了慢性冠状动脉疾病的低程度炎症和长期心血管事件危险之间的关系。本研究进一步证实CRP水平及其相关生物学标志物SAA和IL-6与非致死性心血管事件的短期危险无关，但与死亡相关。

分析LVEF与预后的关系亦支持这一观察。LVEF异常与更高浓度的CRP、SAA、IL-6及更高的死亡危险相关。这一发现提示，这些生物学标志物可能是更大程度心肌损害或低度回复的反映，这些生物学标志物与死亡强相关。

3.2 细胞黏附分子、选择素和tPA 与CRP形成对比，VCAM和tPA与死亡和再发非致死急性冠状动脉综合征事件相关。活化内皮细胞表达E-选择素、VCAM和ICAM，黏附分子与白细胞募集和迁移至血管壁有联系[12]。P选择素和tPA亦反映血小板活化和纤维蛋白形成与溶解的平衡。因此，这些生物学标志物与促进动脉血栓、后续致死和非致死心血管事件的关系更为直接。

总之，本研究结果提示，CRP水平、IL-6和SAA与急性冠状动脉综合征后死亡强相关。这些生物学标志物与再发非致死心血管事件无关。VCAM和tPA水平与死亡及急性非致死心血管事件相关，可能更特异地反映心外膜动脉的炎症和血栓形成。

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Inflammatory markers，risk of mortality and non-fatal coronary events after acute coronary syndrome

DANG Yan-ping.Department of Cardiology，the Hebi City People′s Hospital，Hebi 458000，China

Objective In patients with acute coronary syndrome，C-reactive protein（CRP）strongly relates to subsequent death，other biomarkers may reflect differences in the disease process.We assessed inflammatory and vascular biomarkers and the risk of death and recurrent nonfatal cardiovascular events in the 16 weeks after an acute coronary syndrome.Methods Of 300 patients 24 to 96 hours after presentation with acute coronary syndrome were measured blood concentrations of CRP，serum amyloid A（SAA），interleukin-6（IL-6），soluble intercellular adhesion molecule（ICAM），soluble vascular cell adhesion molecule（VCAM），E-selectin，P-selectin，and tissue plasminogen activator antigen（tPA）and correlation analysis was evaluated.Results Biomarkers were related to the risk of death，and recurrent nonfatal acute coronary syndromes（myocardial infarction or unstable angina）over 16 weeks using Cox proportional hazard models.On univariate analyses，baseline CRP（P=0.006），SAA（P=0.012），and IL-6（P<0.001）were related to death，but not to recurrent nonfatal acute coronary syndromes.VCAM and tPA related to the risk of death（P<0.001，P=0.021，respectively）and to nonfatal acute coronary syndromes（P=0.021，P=0.049，respectively）.Conclusion In acute coronary syndromes，the CRP inflammatory factor relates to the risk of death and may reflect myocardial injury.VCAM and tPA may have greater specificity for processes reflecting inflammation and thrombosis in the epicardial arteries，which determine recurrent coronary events.

Acute coronary syndrome；Biological markers；CRP；Death risk

458000 河南省鹤壁市，鹤壁市人民医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.10.011

R543.3

A

1672-5301（2014）10-0900－04

2014-07-25）