培美曲塞和多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析

牛晓青

·论著·

培美曲塞和多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析

牛晓青

目的观察培美曲塞与多西他赛单药二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法选取一线化疗方案失败的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC腺癌患者为研究对象，共计57例纳入本次研究。随机将患者分为培美曲塞组(n=28)和多西他赛组(n=29)，分别接受培美曲塞或多西他赛单药化疗2个周期以上，比较2组患者的疾病控制率，无疾病进展生存时间以及不良反应，分析两种单药化疗方案的疗效及安全性。结果2组中均无完全缓解(CR)病例，培美曲塞组缓解率为10.7%，控制率为60.7%，平均PFS为 3.5个月；多西他赛组缓解率为6.9%，控制率为51.7%，中位 PFS为 3.1个月，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应以骨髓抑制包括粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心呕吐，肝功能受损为主。经比较发现，培美曲塞组轻度血小板减少，轻度脱发，重度粒细胞减少发生率低于多西他赛组，而培美曲塞组轻度皮疹发生率高于多西他赛组，具有统计学意义(P<0.05)。结论培美曲塞二钠与多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC腺癌疗效相似，但培美曲塞不良反应少，安全性更高。

培美曲塞；多西他赛；晚期；非小细胞肺癌

化疗是晚期NSCLC患者综合治疗的选择之一，以铂类为基础的联合化疗是国内外学者推荐的一线治疗方案，但对一线治疗失败的患者，选取哪种安全有效的二线化疗药物是目前临床研究的热点之一[1]。部分患者经一线化疗后，身体耐受性降低，二线治疗目标在于尽量延长生存期，同时提高生存质量。2008年NSCLC临床实践指南指出，对以铂类为主的一线联合化疗失败的患者，建议以培美曲塞，多西他赛或酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等作为二线治疗[2]。我科采用培美曲塞与多西他赛单药二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，现对两种药物单药治疗的疗效及安全性做一报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2011年5月至2012年5月治疗一线化疗方案失败的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者为研究对象，共计57例纳入本次研究。入选患者均经病理学或细胞学诊断为腺癌，经一线化疗方案失败或无法耐受，距离上次化疗时间至少1个月以上。其中男29例，女28例；年龄37～72岁，所有患者的预计生存期在3个月以上，心、肺、肝等重要脏器功能正常，将患者随机分为培美曲塞组(n=28)和多西他赛组(n=29)，2组一般情况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 培美曲塞组给予培美曲塞(山东齐鲁制药有限公司)单药化疗，静脉滴注500 mg/m2，d1，21 d为1个周期，首次化疗前1～2周口服叶酸，直至化疗结束后3周，前5 d肌内注射维生素B1，治疗前1 d内口服地塞米松，持续3 d。多西他赛组给予多西他赛(山东齐鲁制药有限公司)单药化疗，75 mg/m2，d1，30 min前肌内注射异丙嗪25 mg，口服止吐药，地塞米松。所有患者均接受2个周期以上的化疗，治疗期间每周复查血常规2次，对胃肠道反应，Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制等予以对症处理。

表1 2组患者一般情况的比较 例

1.3 研究方法与评价标准 比较两组患者的疾病控制率，无疾病进展生存时间以及不良反应，分析两种单药化疗方案的疗效及安全性。临床疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)；缓解率=CR+PR；疾病的控制率的评估依据 RECIST 标准，疾病控制率= CR+PR+SD。记录治疗开始至NSCLC进展或任何原因引起患者死亡的时间，并计算无疾病进展生存时间(PFS)。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0～Ⅳ度，记录治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效及无疾病进展生存时间的比较。2组中均无CR病例，培美曲塞组缓解率为10.7%，控制率为60.7%；多西他赛组缓解率为6.9%，控制率为51.7%，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。截止随访时所有患者肿瘤均进展，者培美曲塞组5例患者存活，多西他赛组3例患者存活，培美曲塞组的中位PFS为 3.5个月，多西他赛组的中位PFS为3.1个月，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效的比较 例(%)

2.2 2组患者不良反应的比较 不良反应以骨髓抑制包括粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心呕吐，肝功能受损为主，经比较发现，培美曲塞组轻度血小板减少，轻度脱发，重度粒细胞减少发生率低于多西他赛组，而培美曲塞组轻度皮疹发生率高于多西他赛组，具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较 例(%)

注：与多西他赛组比较，*P<0.05

3 讨论

培美曲塞是新型多靶点抗叶酸化疗药，主要通过干扰DNA合成过程中的三种关键酶抑制肿瘤细胞的复制过程，培美曲塞在晚期NSCLC的一线、二线治疗中均获得广泛使用[3]。国外学者在Ⅲ期NSCLC的临床研究中发现，腺癌或大细胞癌NSCLC患者采用顺铂联合培美曲塞治疗生存期优于顺铂联合吉西他滨，而鳞癌NSCLC患者却未发现顺铂联合培美曲塞的这种治疗优势，提示培美曲塞对不同组织学类型的NSCLC疗效不同[4]。本次研究纳入对象均为晚期NSCLC的腺癌患者，避免了组织学类型对疗效的影响。多西他赛是半合成紫杉类衍生物，通过干扰去多聚化过程抑制细胞分裂过程[5]，其单药治疗常用于进展期的NSCLC二线治疗方案，并受到国际学者的广泛认可[6]。本次研究中2组患者均无CR病例，培美曲塞组缓解率为10.7%，控制率为60.7%，中位PFS为 3.5个月；多西他赛组缓解率为6.9%，控制率为51.7%，中位 PFS为 3.1个月，这与既往国内报道相符[7]。虽然培美曲塞组的缓解率和控制率稍高于多西他赛组，但差异无统计学意义(P>0.05)，两种单药治疗方案对于晚期NSCLC腺癌患者的临床疗效相似，并未体现出国外学者指出的培美曲塞治疗NSCLC腺癌的优势，可能与本次研究为单药化疗方案有关，不能体现化疗药物联合治疗的协同效果；也有可能与本次例数选择存在一定的偏倚，样本量较少且均为一线治疗无效病例等因素有关。

2011年AS-CO-Paramount Ⅲ期临床研究发现采用培美曲塞维持化疗可延长非鳞癌的NSCLC患者的无进展生存时间[8]本次研究中培美曲塞组的中位 PFS 稍高于以往研究，而多西他赛组的中位 PFS 与报道结果相似，可能由于入选患者均为腺癌NSCLC患者，选择针对性较强，培美曲塞作为二线化疗方案值得进一步扩大样本量深入研究。

培美曲塞或多西他赛单药化疗期间的不良反应主要以骨髓抑制尤其是中性粒细胞减少、血小板较少，恶心呕吐，肝功能受损为主。但培美曲塞组轻度血小板减少，轻度脱发，重度粒细胞减少发生率均显著低于多西他赛组，培美曲塞组仅轻度皮疹发生率高于多西他赛组，上述结果提示培美曲塞耐受性更好，毒副作用明显低于多西他赛单药治疗，有利于改善晚期NSCLC患者的生存质量。另外，对于无法耐受一线化疗方案不良反应而退出治疗的患者具有重要的临床意义，有学者指出老年NSCLC患者能够从培美曲塞的二线化疗中获益[9]，说明培美曲塞可用于治疗老年或部分耐受性较低的NSCLC腺癌患者。

综上所述，对一线治疗失败的NSCLC患者应给予积极的二线治疗，深入研究培美曲塞、多西他赛等化疗药物特性，使NSCLC的治疗趋向于个体化、规范化，才能为这部分患者带来更多的临床收益。

1 马春燕,宋勇.非小细胞肺癌研究新进展.中华肺部疾病杂志(电子版),2011,4:421-425.

2 石远凯，郏博.晚期非小细胞肺癌治疗的新趋势.中国新药杂志,2012,21:1985-1991.

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4 Scagliotti GV,Parikh P,Von Pawel J,et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemciyabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non-small cell Lung cancer.J Clin Oncol,2008,26:3543-3551.

5 韩云辉,韩强师,刘书东.培美曲塞二钠与多西紫杉醇单药治疗晚期非小细胞肺癌的对比研究.中华肿瘤防治杂志,2011,18:57-59.

6 Tassinari D,Drudi F,Lazzari-agli L,et al.Second-line treatments of advanced non-smal-l cell lung cancer:new evidence for clinical practice.Ann Oncol,2010,21:428-429.

7 郝学志,张湘茹,胡兴胜,等.培美曲塞治疗19例复发性晚期非小细胞肺癌.中国癌症杂志,2007,17:575-577.

8 Fidias P,Novello S.Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer.Clin Oncol,2010,28:5116-5123.

9 樊卫飞,王峻,刘福银,等.培美曲塞单药二线治疗26例老年晚期非小细胞肺癌的临床观察.实用老年医学,2009,23:451-455.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.04.011

300000 天津市胸科医院药剂科

R 734.2

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1002-7386(2014)04-0513-03

2013-08-06)