瑞舒法他汀钙片对阿尔茨海默病伴高胆固醇血症患者认知功能和晚期糖基化终末产物的影响

王艳明 郭宏伟

·论著·

瑞舒法他汀钙片对阿尔茨海默病伴高胆固醇血症患者认知功能和晚期糖基化终末产物的影响

王艳明 郭宏伟

目的观察瑞舒法他汀钙片对阿尔茨海默病伴高胆固醇血症患者认知功能和晚期糖基化终末产物(AGEs)的影响。方法选取90例阿尔茨海默病伴高胆固醇血症患者，按1∶1随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。2组患者均予以均予以常规指导，口服多奈哌齐片治疗。观察组在此基础上加瑞舒法他汀钙片10 mg，1/d，口服，疗程为12周。比较2组患者治疗前、后脂质代谢指标、MoCA评分及外周血AGEs水平的变化。结果(1)观察组TC、LDH-C、AGES均较治疗前及同期对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，而对照组治疗前后上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。(2)观察组MoCA评分较治疗前及同期对照组均升高，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)。而对照组治疗前后MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)。结论瑞舒法他汀钙片可以改善阿尔茨海默病伴高胆固醇血症患者脂质代谢，减少AGEs的生成，提高其认知功能。

瑞舒法他汀钙片；阿尔茨海默病；高胆固醇血症；认知功能；晚期糖基化终末产物

阿尔茨海默病(alzheimer disease，AD)是老年期最常见的痴呆性疾病，其患病率随着人口老龄化，逐年增加。导致AD的原发因素尚不明确，其发病机制十分复杂。目前认为阿尔茨海默病是由遗传、环境和代谢等多种因素共同作用所引起的一种病理过程。研究发现AD发病与老龄代谢综合症候群密切相关[1]。其中糖代谢与AD关系的研究较为热门。流行病学研究显示，服用他汀类药物的人群中，AD患病的危险性较同年龄对照组显著降低，从某种程度上提示胆固醇有可能与AD存在一定关系[2]。晚期糖基化终末产物(AGEs)是人体内的还原糖(葡萄糖)与蛋白质或脂质游离基发生不可逆反应所形成的。免疫组化研究已经发现AD大脑的老年斑和神经纤维缠结中存在AGEs，且与患者的认知功能下降有关。说明糖、脂代谢在影响AD发病中可能有共同的作用机制[3]。因此，笔者推测对伴有高胆固醇血症的AD患者进行降脂治疗，可能会减少AGEs的生成，进而改善患者的认知功能。笔者使用瑞舒法他汀钙片所作的临床研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年2月至2012年3月我院神经内科门诊或病房诊治的90例伴高胆固醇血症的AD患者，所有患者均符合美国国立神经病语言障碍卒中和阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS—ADR—DA)确立的AD诊断标准[4]。高胆固醇血症诊断参照《2007年中国成人血脂异常防治指南》标准[5]。入组后按1∶1随机数字表法患者分为观察组和对照组，每组45例。2组在年龄、性别组成、受教育年限等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)性别(例，男/女)受教育年限(年)对照组68．68±7．2226/196．72±3．13观察组70．12±8．1428/176．54±3．02

1.2 治疗方法 2组患者均予以常规指导，多奈哌齐片(日本卫材株式会社)，5 mg，1次/d，口服，给予低胆固醇饮食。观察组在此基础上加用瑞舒法他汀钙片(阿斯利康制药有限公司) 10 mg，1次/d，口服，疗程12周。

1.3 检测指标 用MoCA量表评价2组患者治疗前、后认知功能。分别于治疗前后的次日晨采集空腹时静脉血10 ml，室温静置30 min后，3 000 r/min离心15 min，分离血清，留置4 ml血清冻存于-70℃冰箱中待统一测定AGEs浓度。 AGEs采用竞争性ELISA 法测定( 试剂盒由采用美国RD公司提供)，严格按说明书规定的步骤进行操作。其余血清用作血生化指标的检测，包括肝、肾功能，血糖、血脂，电解质等指标。采用罗氏生化分析仪，PP800，采用罗氏专用试剂。

2 结果

观察组TC、LDH-C、AGEs均较治疗前及同期对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.01)，而对照组治疗前后上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。观察组MoCA评分较之治疗前及同期对照组均升高，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)。而对照组治疗前后MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别TC(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)AGEs(ng/L)MoCA评分(分)对照组 治疗前6．59±0．743．94±0．531．59±0．34178．97±20．4514．22±2．65 治疗后5．96±0．673．48±0．441．72±0．40165．23±18．7615．14±2．73观察组 治疗前6．61±0．783．89±0．501．57±0．32182．28±21．3014．31±2．67 治疗后4．59±0．54∗#2．67±0．32∗#1．90±0．50116．56±13．79∗#18．76±3．54∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

AD是一种以进行性认知障碍和记忆损伤为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变。该病具有特征性神经病理和神经化学改变，但病因至今不明。近年来老龄化代谢异常与AD发病越来越受到医学界重视。国内外众多研究现已证实，糖代谢紊乱和AD发病机制有着密切联系[6]。

晚期糖基化终末产物(AGEs)是人体内的还原糖(葡萄糖)与蛋白质或脂质游离基发生不可逆反应所形成的[7]。AGEs是正常情况下机体内环境稳定和组织重建的必需分子，过度累积则会产生一系列的病理变化。研究表明它主要是通过直接修饰蛋白质、脂质、核酸等以及与AGEs 受体结合的方式直接或间接导致血管疾病的发生发展[8]。

研究表明，血脂在β-淀粉样蛋白(Aβ)的形成和代谢过程中也发挥着重要的作用[9]。AD患者可能出现TC、TG代谢的异常。高胆固醇水平使得体内一系列裂解催化作用增强，从而使得Aβ增加异常，进而加速AD的发生发展[10]。

从上述机制讲，对伴高胆固醇血症的AD患者予以降脂治疗，一方面可以减少还原糖与脂质游离基所产生的AGEs，另一方面可以抑制患者脑内Aβ的异常增加，二者无疑对其认知功能有保护作用。

瑞舒伐他汀钙片是20世纪80年代末期合成并筛选所得的一个氨基嘧啶衍生物，它对肝脏羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制作用和降脂作用较其他降脂药物更强[11]。本研究的观察组患者服用本药12周后，不仅TC、LDL-C较治疗前及同期对照组明显降低，显示出良好的降脂作用，而且患者外周血AGEs水平明显低于同期对照组，MoCA评分则高于后者，说明该药除降脂作用外，尚有减少AGEs生成，改善患者认知功能的多重收益。

1 GhidoniR，Benussi L，Glionna M，et al.Decreased plasmaleveh of soluble receptor for edvanced glyeation end products in mild cognitive impairment.J Neuml Transm，2008,115：1047-1050．

2 方传勤，周华东，李敬诚，等.高胆固醇对AD大鼠神经元缺失和tau蛋白异常磷酸化的影响.中华神经医学杂志，2009，8:359-362.

3 Mattson MP.Pathways towards and away from Alzheimer’s disease.Nature,2004,430:631-639.

4 American Paychiatric Asaociation.Diagnoatic and statiatical manual of mental disorders,4th,ed.Washington:American Paychiatric Association,1994.78-85.

5 中国成人血脂异常防治指南研究协作组．中国成人血脂异常防治指南．中华心血管病杂志，2007，35：390-419．

6 Liew KB，Tan YT，Peh KK．Characterization of oral disintegrating film containing donepezil for Alzlleimer disease.AAPS Pharm Sci Tech，2012，13：134-142．

7 Mruthinti S,Sood A,Humphrey CL,et al.The induction of surface β- amyloid binding proteins and enhanced cytotoxicity in cultured PC-12 and IMR-32 cell by advanced glycation end products.Neuroscience,2006,142:463-473.

8 Hoyer S.Causes and consequences of disturbances of cerebral glucose metabolism in sporadic Alzheimer disease:therapeutic implications.Adv Exp Med Biol 2004,541:135-152.

9 Reid PC，Urano Y，Kodama T，et al．Alzheimer’s disease：cholesterol，ITlembrahe rafts，isoprenoids and statins．J Cell Mol Med，2007，11：383-392．

10 Fonseca AC，Resende R，Oliveira CR，et al．Cholesterol and statins in Alzheimer’s disease：current controversies.Exp Neurol，2010，223：282-293．

11 瑞舒伐他汀中国注册临床研究协作组．瑞舒伐他汀治疗中国高胆固醇血症患者疗效和安全性的随机双盲多中心对照研究．中华心血管病杂志，2007，35：207-211．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.21.022

项目来源：武汉市卫生局临床基金项目(编号：WXD1306)

430063 湖北省武汉市武昌医院神经内科

郭宏伟，430063 湖北省武汉市武昌医院；

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R 589.22

A

1002-7386(2014)21-3261-02

2014-04-11)