原发性胆囊癌的早期诊断

殷保兵

摘 要 原发性胆囊癌是胆道常见恶性肿瘤，恶性程度高，发现时往往伴有肝脏转移，预后极差。掌握原发性胆囊癌的高危因素，对胆囊癌高危人群进行密切随访和筛选，可提高原发性胆囊癌的早期诊断率，对改善胆囊癌的预后有重大意义。

关键词 胆囊癌 早期诊断 高危人群

中图分类号：R735.8 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）14-0012-03

原发性胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，约占消化道恶性肿瘤的第6位[1-2]。2007年上海市胆囊癌发病率男性为5.90/10万，女性为10.22/10万，而同期全国胆囊癌死亡率高达4.07/10万[3-4]。邹声泉等[5]报道2000年我国大陆原发性胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%。近年来，胆囊癌的发病率有上升趋势，而发病年龄则呈下降趋势。胆囊癌的早期诊断非常困难，而其恶性程度极高，且易转移复发，因此预后极差，进展期胆囊癌的中位生存期仅6个月，5年生存率仅为5%[2]。胆囊癌中80%是腺癌，其中病变位于胆囊底部占60%，体部占30%，颈部占10%，2009年美国癌症联合委员会提出将胆囊管癌亦纳入胆囊癌范畴。

对胆囊癌高危人群进行积极随访和监测，对提高原发性胆囊癌的早期诊断至关重要。胆囊癌的风险因素包括种族、性别、遗传易感性、胆道结石和慢性感染等。阐明这些高危因素不仅有助于深入了解其地理和种族差异的机制，更重要的是寻找相应策略，以便早期发现早期治疗胆囊癌。

胆囊癌的高危因素

种族和性别

胆囊癌在不同种族中发病率差异非常显著，同时性别亦存在明显差异，女性明显高于男性，美国新墨西哥州原发性胆囊癌中女性发病率约为男性的3倍，同样日本男女发病率比为1∶2～6。印度国家癌症统计数据（1988至1989年）显示，原发性胆囊癌的男女发病率之比为1∶4.3。我国男女发病率之比与国外基本一致，2005年上海市胆囊癌男女发病率之比为1∶1.78。

南美的印地安人中智利女性胆囊癌的发病率全球最高达27/10万，而男性仅为12/10万；美国的印地安女性胆囊癌发病率高达11/10万，东欧波兰女性胆囊癌发病率为14/10万，印度北部也是胆囊癌的高发区，女性胆囊癌高达22/10万，另外，巴基斯坦女性胆囊癌达11/10万，东亚日本胆囊癌发病率亦高达7/10万[6-7]。

年龄

邹声泉等[5]统计发现原发性胆囊癌的发病率随年龄增长而升高，高峰年龄在60岁以后。Chao等[8]对中国台湾1979至1993年的胆囊癌病例研究发现，原发性胆囊癌发病的中位年龄男性为70岁，女性为71岁，基本与国际上流行病学统计一致。

胆道结石和慢性感染

胆囊癌患者80%以上合并胆囊结石，胆囊结石是胆囊癌的高危因素已是共识。多发型或充满型结石患者，结石性胆囊炎的癌变率是非结石性胆囊炎患者的30倍。结石直径大于3 cm患者的胆囊癌发生率比直径小于1cm者高10倍。胆道的慢性炎症会反复刺激黏膜增生，长期刺激致胆囊癌发病的可能性较高。同时，少数慢性炎症导致钙盐沉积（瓷化胆囊），致胆囊癌发生概率大大上升，高达12%～61%[9-10]。

胆囊息肉

胆囊息肉可分为胆固醇性息肉、炎性息肉、腺瘤、腺肌增生症和胆囊息肉样癌。其中，胆囊腺瘤是胆囊癌的癌前病变，有10%～30%的胆囊腺瘤可以演变成癌，特别多见于直径大于10 mm的腺瘤，建议手术切除。胆囊腺肌增生症，又称胆囊腺肌瘤，是一种良性疾病，近年来研究认为，其是具有潜在癌变危险性的疾病。

先天性胰胆管合流异常

先天性胰胆管合流异常是一种罕见的胆管和胰管合流在十二指肠壁外，形成异常的长通道超过Oddi括约肌的范围，Oddi括约肌防返流功能受到影响，胰液可以返流入胆道系统包括胆囊，大大增加恶变风险。合流异常在亚洲人（特别是日本）中发病率较高，导致胆囊癌的风险增加3%～18%[11]。

高危人群筛查

结合胆囊癌的流行病学特点，原发性胆囊癌发病的高危因素主要包括：①胆囊结石病程大于5年；②50岁以上的女性胆囊结石患者；③大于1 cm的胆囊息肉样病变；④胆囊颈部结石嵌顿；⑤结石直径大于3 cm；⑥胆囊萎缩或囊壁明显增厚、瓷器样胆囊，B超提示胆囊壁有局限性增厚；⑦胆胰管合流异常；⑧胆囊或胆囊管畸形，胆囊排空障碍及胆囊纤维化；⑨有胆囊癌家族史者。高危人群罹患胆囊癌是正常人的数倍，定期检查是发现早期胆囊癌的重要途径。对高危患者定期B超检查结合肿瘤标志物CA50、CAl9-9、CEA，由于肿瘤标志物对胆囊癌的特异性不高，联合监测可以提高筛查阳性率。

寻找胆囊癌患者敏感、特异血清或胆汁肿瘤标志物是早期诊断胆囊癌的新途径。随着分子生物学技术的发展，现在已可直接检测和鉴定胆囊癌患者异常表达基因，使胆囊癌从传统的形态学诊断上升到基因诊断。我们的研究发现，胆囊癌中miRNAs表达差异达10倍以上的有10余个，进一步实验证实miRNA135-a和miRNA26下调与胆囊癌增殖、浸润密切相关[12]。另有学者研究发现，胆囊癌中p53外显子突变率达3l%～70%，17p13基因缺失达58%～92%，K-ras突变率在胆囊癌中达40%～50%[13-15]。Ruzzenente等[16]研究发现，胆道肿瘤患者血清黏蛋白5AC（MUC5AC）显著升高，可作为胆道肿瘤的血清标志物，而且血清MUC5AC水平与胆道肿瘤的分期和预后相关。

辅助检查

B超检查

B超检查操作方便，简单易行，是筛查胆囊癌高危人群的首选方法。对于1 cm以上的胆囊癌诊断率为80%左右，当息肉直径超过20 mm，单生、无柄或合并胆囊结石高度怀疑胆囊癌。B超影像学表现为隆起型、厚壁型、混合型和肿块型。对胆囊隆起样病变的动态观察B超更具有独特的优越性。但是B超医生水平个体差异较大，胆囊癌早期检出率与医生水平关系密切，而且B超在基层医院较普及，因此对社区B超医师的培训在早期诊断胆囊癌至关重要。

超声造影

超声造影是利用注射对比剂后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术，可以用于胆囊息肉的鉴别诊断。Hattori等[17]应用超声对比剂perflubutane进行胆囊息肉的鉴别诊断，发现胆囊癌患者的肿瘤染色呈连续性，并伴随弥漫性血管增生。流动图像中出现1个不规则的滚动标志或喷发迹象时，提示胆囊癌，而在胆囊良性息肉，染色散随流动图像是均匀和细小的。因此超声造影有助于提高胆囊癌的诊断。

CT检查

CT在胆道结石和胆囊内隆起样病变的随访不如B超方便，但定性优于B超。CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，应用对比剂后能有助于鉴别早期胆囊癌，其影像学特点主要有胆囊壁隆起型增厚，多超过0.5 cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化。慢性瓷化胆囊炎则表现为全胆囊壁增厚往往伴有胆囊萎缩。对于筛查怀疑胆囊癌者，增强CT扫描有助于胆囊癌定性诊断、分期与周围脏器关系的确定，利于治疗方案制订。

磁共振成像（MRI）

胆囊癌的MRI表现为厚壁型、腔内肿块型、弥漫型等，与CT相比无特别优势。近年出现的磁共振胰胆管（MRCP）根据水成像原理把胆囊癌时胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块显示出来，有助于胆道肿瘤胆道梗阻的诊断。

正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）

PET-CT是一种灵敏度高、准确性好、无创伤的检查手段，它根据肿瘤细胞对葡萄糖摄取能力远高于正常组织，注射18F标记的氟化脱氧葡萄糖（FDG）在肿瘤组织中富积的特点，可以早期发现、早期诊断胆囊癌微小病变。除此之外，PET-CT能一次进行全身断层显像，这也是其他显像设备所无法实现的。除了发现原发部位病变，还可以发现胆囊癌是否有肝脏转移，对胆囊癌的分期非常有帮助，有助于制订最佳的治疗方案。

腹腔镜探查

对于术前高度怀疑胆囊癌但仍不能确诊的患者，可以结合腹腔镜探查术中活检，如果术中已确诊为胆囊癌可以行胆囊癌根治术；如果病变已属晚期， 无法切除肿瘤则行活检证实后，制订下一步治疗方案。

临床上胆囊癌早期诊断比较困难，对胆囊癌高危人群定期随访和筛查有助于早期发现胆囊癌。寻找胆囊癌敏感可靠的血清肿瘤标志物，提高临床医生特别是社区医生对胆囊癌的认知，可以提高原发性胆囊癌的早期诊断率，进而改善胆囊癌的预后.

参考文献

Hundal R， Shaffer EA. Gallbladder cancer： epidemiology and outcome[J]. Clin Epidemiol， 2014， 6： 99-109.

陈永亮， 黄志强， 周宁新， 等. 原发性胆囊癌110例临床分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2007， 29（9）： 704-706.

陈万青， 张思维， 郑荣寿， 等. 中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤， 2011， 20（3）： 162-169.

2007年上海市恶性肿瘤发病率[J]. 上海预防医学杂志， 2010， 22（7）： 399.

邹声泉， 张林. 全国胆囊癌临床流行病学调查报告[J]. 中国实用外科杂志， 2000， 20（1）： 43-46.

Kayahara M， Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan：an analysis of 4，770 patients[J]. Cancer， 2007， 110（3）： 572-580.

Kumar JR， Tewari M， Rai A， et al. An objective assessment of demography of gallbladder cancer[J]. J Surg Oncol， 2006， 93（8）： 610-614.

Chao TC， Wang CS， Jeng LB， et al. Primary carcinoma of the gallbladder in Taiwan[J]. J Surg Oncol， 1996， 61（1）： 49-55.

Stephen AE， Berger DL. Carcinoma in the porcelain gallbladder： a relationship revisited[J]. Surgery， 2001， 129（6）： 699-703.

Cunningham SC， Alexander HR. Porcelain gallbladder and cancer： ethnicity explains a discrepant literature？[J]. Am J Med， 2007， 120（4）： e17-e18.

Kang CM， Kim KS， Choi JS， et al. Gallbladder carcinoma associated with anomalous pancreaticobiliary duct junction[J]. Can J Gastroenterol， 2007， 21（6）： 383-387.

Zhou H， Guo W， Yin B， et al. MicroRNA-26a acts as a tumor suppressor inhibiting gallbladder cancer cell proliferation by directly targeting HMGA2[J]. Int J Oncol. 2014， 44（6）： 2050-2058.

Goldin RD， Roa JC. Gallbladder cancer：a morphological and molecular update[J]. Hjstopathology， 2009， 55（2）： 2l8-229.

Agrawal V， Goel A， Krishnani N， et a1. P53， carcinombryonic antigen and carbohydrate antigen 19.9 expression in gallbladder cancer，precursor epithelial lesions and xanthogranulomatous cholecystitis[J]. J Postgrad Med， 2010， 56（4）： 262-266.

Wistuba II， Gazdar AF. Gallbladder cancer： lessons from a rare tumour[J]. Nat Rev Cancer，2004，4（9）：695-706.

Ruzzenente A， Iacono C， Conci S， et al. A novel serum marker for biliary tract cancer： Diagnostic and prognostic values of quantitative evaluation of serum mucin 5AC（MUC5AC）[J].Surgery， 2014， 155（4）： 633-639.

Hattori M， Inui K， Yoshino J， et al. Usefulness of contrastenhanced ultrasonography using a new contrast agent in differential diagnosis of gallbladder polypoid lesions[J]. Ultrasound Med Biol， 2009， 35（8S）： S131.

（收稿日期：2014-04-24）

超声造影

超声造影是利用注射对比剂后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术，可以用于胆囊息肉的鉴别诊断。Hattori等[17]应用超声对比剂perflubutane进行胆囊息肉的鉴别诊断，发现胆囊癌患者的肿瘤染色呈连续性，并伴随弥漫性血管增生。流动图像中出现1个不规则的滚动标志或喷发迹象时，提示胆囊癌，而在胆囊良性息肉，染色散随流动图像是均匀和细小的。因此超声造影有助于提高胆囊癌的诊断。

CT检查

CT在胆道结石和胆囊内隆起样病变的随访不如B超方便，但定性优于B超。CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，应用对比剂后能有助于鉴别早期胆囊癌，其影像学特点主要有胆囊壁隆起型增厚，多超过0.5 cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化。慢性瓷化胆囊炎则表现为全胆囊壁增厚往往伴有胆囊萎缩。对于筛查怀疑胆囊癌者，增强CT扫描有助于胆囊癌定性诊断、分期与周围脏器关系的确定，利于治疗方案制订。

磁共振成像（MRI）

胆囊癌的MRI表现为厚壁型、腔内肿块型、弥漫型等，与CT相比无特别优势。近年出现的磁共振胰胆管（MRCP）根据水成像原理把胆囊癌时胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块显示出来，有助于胆道肿瘤胆道梗阻的诊断。

正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）

PET-CT是一种灵敏度高、准确性好、无创伤的检查手段，它根据肿瘤细胞对葡萄糖摄取能力远高于正常组织，注射18F标记的氟化脱氧葡萄糖（FDG）在肿瘤组织中富积的特点，可以早期发现、早期诊断胆囊癌微小病变。除此之外，PET-CT能一次进行全身断层显像，这也是其他显像设备所无法实现的。除了发现原发部位病变，还可以发现胆囊癌是否有肝脏转移，对胆囊癌的分期非常有帮助，有助于制订最佳的治疗方案。

腹腔镜探查

对于术前高度怀疑胆囊癌但仍不能确诊的患者，可以结合腹腔镜探查术中活检，如果术中已确诊为胆囊癌可以行胆囊癌根治术；如果病变已属晚期， 无法切除肿瘤则行活检证实后，制订下一步治疗方案。

临床上胆囊癌早期诊断比较困难，对胆囊癌高危人群定期随访和筛查有助于早期发现胆囊癌。寻找胆囊癌敏感可靠的血清肿瘤标志物，提高临床医生特别是社区医生对胆囊癌的认知，可以提高原发性胆囊癌的早期诊断率，进而改善胆囊癌的预后.

参考文献

Hundal R， Shaffer EA. Gallbladder cancer： epidemiology and outcome[J]. Clin Epidemiol， 2014， 6： 99-109.

陈永亮， 黄志强， 周宁新， 等. 原发性胆囊癌110例临床分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2007， 29（9）： 704-706.

陈万青， 张思维， 郑荣寿， 等. 中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤， 2011， 20（3）： 162-169.

2007年上海市恶性肿瘤发病率[J]. 上海预防医学杂志， 2010， 22（7）： 399.

邹声泉， 张林. 全国胆囊癌临床流行病学调查报告[J]. 中国实用外科杂志， 2000， 20（1）： 43-46.

Kayahara M， Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan：an analysis of 4，770 patients[J]. Cancer， 2007， 110（3）： 572-580.

Kumar JR， Tewari M， Rai A， et al. An objective assessment of demography of gallbladder cancer[J]. J Surg Oncol， 2006， 93（8）： 610-614.

Chao TC， Wang CS， Jeng LB， et al. Primary carcinoma of the gallbladder in Taiwan[J]. J Surg Oncol， 1996， 61（1）： 49-55.

Stephen AE， Berger DL. Carcinoma in the porcelain gallbladder： a relationship revisited[J]. Surgery， 2001， 129（6）： 699-703.

Cunningham SC， Alexander HR. Porcelain gallbladder and cancer： ethnicity explains a discrepant literature？[J]. Am J Med， 2007， 120（4）： e17-e18.

Kang CM， Kim KS， Choi JS， et al. Gallbladder carcinoma associated with anomalous pancreaticobiliary duct junction[J]. Can J Gastroenterol， 2007， 21（6）： 383-387.

Zhou H， Guo W， Yin B， et al. MicroRNA-26a acts as a tumor suppressor inhibiting gallbladder cancer cell proliferation by directly targeting HMGA2[J]. Int J Oncol. 2014， 44（6）： 2050-2058.

Goldin RD， Roa JC. Gallbladder cancer：a morphological and molecular update[J]. Hjstopathology， 2009， 55（2）： 2l8-229.

Agrawal V， Goel A， Krishnani N， et a1. P53， carcinombryonic antigen and carbohydrate antigen 19.9 expression in gallbladder cancer，precursor epithelial lesions and xanthogranulomatous cholecystitis[J]. J Postgrad Med， 2010， 56（4）： 262-266.

Wistuba II， Gazdar AF. Gallbladder cancer： lessons from a rare tumour[J]. Nat Rev Cancer，2004，4（9）：695-706.

Ruzzenente A， Iacono C， Conci S， et al. A novel serum marker for biliary tract cancer： Diagnostic and prognostic values of quantitative evaluation of serum mucin 5AC（MUC5AC）[J].Surgery， 2014， 155（4）： 633-639.

Hattori M， Inui K， Yoshino J， et al. Usefulness of contrastenhanced ultrasonography using a new contrast agent in differential diagnosis of gallbladder polypoid lesions[J]. Ultrasound Med Biol， 2009， 35（8S）： S131.

（收稿日期：2014-04-24）

超声造影

超声造影是利用注射对比剂后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术，可以用于胆囊息肉的鉴别诊断。Hattori等[17]应用超声对比剂perflubutane进行胆囊息肉的鉴别诊断，发现胆囊癌患者的肿瘤染色呈连续性，并伴随弥漫性血管增生。流动图像中出现1个不规则的滚动标志或喷发迹象时，提示胆囊癌，而在胆囊良性息肉，染色散随流动图像是均匀和细小的。因此超声造影有助于提高胆囊癌的诊断。

CT检查

CT在胆道结石和胆囊内隆起样病变的随访不如B超方便，但定性优于B超。CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，应用对比剂后能有助于鉴别早期胆囊癌，其影像学特点主要有胆囊壁隆起型增厚，多超过0.5 cm，不规则，厚薄不一，增强扫描有明显强化。慢性瓷化胆囊炎则表现为全胆囊壁增厚往往伴有胆囊萎缩。对于筛查怀疑胆囊癌者，增强CT扫描有助于胆囊癌定性诊断、分期与周围脏器关系的确定，利于治疗方案制订。

磁共振成像（MRI）

胆囊癌的MRI表现为厚壁型、腔内肿块型、弥漫型等，与CT相比无特别优势。近年出现的磁共振胰胆管（MRCP）根据水成像原理把胆囊癌时胆囊壁的不规则缺损、僵硬或胆囊腔内软组织肿块显示出来，有助于胆道肿瘤胆道梗阻的诊断。

正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）

PET-CT是一种灵敏度高、准确性好、无创伤的检查手段，它根据肿瘤细胞对葡萄糖摄取能力远高于正常组织，注射18F标记的氟化脱氧葡萄糖（FDG）在肿瘤组织中富积的特点，可以早期发现、早期诊断胆囊癌微小病变。除此之外，PET-CT能一次进行全身断层显像，这也是其他显像设备所无法实现的。除了发现原发部位病变，还可以发现胆囊癌是否有肝脏转移，对胆囊癌的分期非常有帮助，有助于制订最佳的治疗方案。

腹腔镜探查

对于术前高度怀疑胆囊癌但仍不能确诊的患者，可以结合腹腔镜探查术中活检，如果术中已确诊为胆囊癌可以行胆囊癌根治术；如果病变已属晚期， 无法切除肿瘤则行活检证实后，制订下一步治疗方案。

临床上胆囊癌早期诊断比较困难，对胆囊癌高危人群定期随访和筛查有助于早期发现胆囊癌。寻找胆囊癌敏感可靠的血清肿瘤标志物，提高临床医生特别是社区医生对胆囊癌的认知，可以提高原发性胆囊癌的早期诊断率，进而改善胆囊癌的预后.

参考文献

Hundal R， Shaffer EA. Gallbladder cancer： epidemiology and outcome[J]. Clin Epidemiol， 2014， 6： 99-109.

陈永亮， 黄志强， 周宁新， 等. 原发性胆囊癌110例临床分析[J]. 中华肿瘤杂志， 2007， 29（9）： 704-706.

陈万青， 张思维， 郑荣寿， 等. 中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤， 2011， 20（3）： 162-169.

2007年上海市恶性肿瘤发病率[J]. 上海预防医学杂志， 2010， 22（7）： 399.

邹声泉， 张林. 全国胆囊癌临床流行病学调查报告[J]. 中国实用外科杂志， 2000， 20（1）： 43-46.

Kayahara M， Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan：an analysis of 4，770 patients[J]. Cancer， 2007， 110（3）： 572-580.

Kumar JR， Tewari M， Rai A， et al. An objective assessment of demography of gallbladder cancer[J]. J Surg Oncol， 2006， 93（8）： 610-614.

Chao TC， Wang CS， Jeng LB， et al. Primary carcinoma of the gallbladder in Taiwan[J]. J Surg Oncol， 1996， 61（1）： 49-55.

Stephen AE， Berger DL. Carcinoma in the porcelain gallbladder： a relationship revisited[J]. Surgery， 2001， 129（6）： 699-703.

Cunningham SC， Alexander HR. Porcelain gallbladder and cancer： ethnicity explains a discrepant literature？[J]. Am J Med， 2007， 120（4）： e17-e18.

Kang CM， Kim KS， Choi JS， et al. Gallbladder carcinoma associated with anomalous pancreaticobiliary duct junction[J]. Can J Gastroenterol， 2007， 21（6）： 383-387.

Zhou H， Guo W， Yin B， et al. MicroRNA-26a acts as a tumor suppressor inhibiting gallbladder cancer cell proliferation by directly targeting HMGA2[J]. Int J Oncol. 2014， 44（6）： 2050-2058.

Goldin RD， Roa JC. Gallbladder cancer：a morphological and molecular update[J]. Hjstopathology， 2009， 55（2）： 2l8-229.

Agrawal V， Goel A， Krishnani N， et a1. P53， carcinombryonic antigen and carbohydrate antigen 19.9 expression in gallbladder cancer，precursor epithelial lesions and xanthogranulomatous cholecystitis[J]. J Postgrad Med， 2010， 56（4）： 262-266.

Wistuba II， Gazdar AF. Gallbladder cancer： lessons from a rare tumour[J]. Nat Rev Cancer，2004，4（9）：695-706.

Ruzzenente A， Iacono C， Conci S， et al. A novel serum marker for biliary tract cancer： Diagnostic and prognostic values of quantitative evaluation of serum mucin 5AC（MUC5AC）[J].Surgery， 2014， 155（4）： 633-639.

Hattori M， Inui K， Yoshino J， et al. Usefulness of contrastenhanced ultrasonography using a new contrast agent in differential diagnosis of gallbladder polypoid lesions[J]. Ultrasound Med Biol， 2009， 35（8S）： S131.

（收稿日期：2014-04-24）