结缔组织生长因子对椎间盘退变的影响及机制研究进展

杨凡喜

结缔组织生长因子对椎间盘退变的影响及机制研究进展

杨凡喜

结缔组织生长因子(CTGF)是早期基因产物 CCN 多肽家族的成员之一, 研究发现 CTGF 在退变的椎间盘中高表达, 但其对细胞外基质调节却表现出双向生物学效应：一方面诱导细胞外基质的分泌并促进其沉淀, 另一方面过量的CTGF 上调基质金属蛋白酶, 降解细胞外基质。本文综述 CTGF 对椎间盘退变的影响及机制研究进展。

结缔组织生长因子；椎间盘；蛋白酶

1 椎间盘的结构特点与退变

腰背部疼痛是一个主要的公共卫生难题, 可导致患者强烈的不适感和部分运动功能的丧失。导致相当沉重的经济负担和医疗费用开支［1-3］。据报道腰痛的终身患病率范围为35%～85%左右, 西方发达国家目前患病率为20%～40%［4］。腰痛病的病因学至今尚未搞清楚, 但是椎间盘的退化可能作为其中的主要原因之一, 椎间盘具有特殊的复杂性［1］。当前对于症状明显的椎间盘退化的治疗模式, 主要是对症治疗,治疗疼痛和神经功能缺陷, 没有针对退化性问题治疗或对退化性椎间盘进行生物力学上的功能性修补［2］。因此, 对于髓核细胞的表型、生存、代谢、基质构成和营养不良性钙化的调控机制做到更好的理解, 可以帮助改善椎间盘退化性疾病的预防和治疗。

2 CTGF 在椎间盘的表达与生物学效应

结缔组织生长因子(CTGF或CCN2)的相对分子量为(3.6～3.8)×104范围之内, 是一个半胱氨酸富含性母细胞蛋白质, CTGF的氨基酸残基组成数量大约在343～379个之间。CCN家族由六名成员组成, 每个家族成员都包含4个保守的功能域。每个功能域能够独立性和合作性得发挥CCN家族成员的整体功能。胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP-1)功能域和von Willebrand因子C(von Wille-brand factor C, VWC)同时被绑定到聚集蛋白聚糖［3］。CTGF主要由成纤维细胞, 内皮细胞, 平滑肌细胞和肾小球系膜细胞表达, 产生多种生物学效应。在正常健康机体的生理条件状态下, 结缔组织生长因子在机体的许多种组织中其表达水平极弱或非常弱, 但在病理状态下,尤其是当组织在承受高度的机械性应激时, 结缔组织生长因子在软骨组织中的表达水平将会发生比较显著的上调［4］。结缔组织生长因子的VWC域还结合骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)和转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ), 整合素(integrins)和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), 但是TGF-β没有促进结缔组织生长因子的促增殖作用。结缔组织生长因子能诱导和促进软骨细胞增殖、分化, 参与软骨损伤修复。CTGF在调节细胞外基质的影响。CTGF能增加和II型胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白基因转录以及在细胞中的蛋白多糖的表达, 其效果和TGF-β相似。CTGF的第三个主要的功能域是凝血酶敏感蛋白(thrombospondin, TSP)功能域, 其与生长因子、整合素、血管内皮生长因子(VEGF)、低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related proteins, LRPs)相互作用［5］。最后的结构组件为C-末端结构域, 其中包含半胱氨酸结构域(cysteine knot motif)。这一结构域与整合素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin-sulfate proteoglycans, HSPGs)、纤维连接蛋白(fibronectin)和低密度脂蛋白受体相关蛋白相结合。CCN5缺乏这种结构基序, 但仍可以具有其他CCN家族成员同样的功能。下游信号通过整合素激活多种细胞信号转导途径介导细胞存活、迁移和细胞外基质的产生［6］。在相互促进结缔组织生长因子和血管生成。在牛视网膜血管内皮细胞, 血管内皮生长因子可诱导CTGF的表达。VEGF结合KDR和flt1r, 然后再激活磷脂酰肌醇激酶Akt/PKB途径, 促使κB因子发生降解, 促使κB因子进入核转录因子κB(nuclearfactor-kappa B, NF-κB), 上调结缔组织生长因子基因转录, 促进其表达水平的上调。下游分子TGF-β调节内皮素-1(endothelin-1, ET-1)的浓度来诱导CTGF的生成,内皮素通过Ras/MEK/ERK通路, 激活的BCE-1和启动结缔组织生长因子基因的转录［7］。

3 CTGF 促进椎间盘退变的机制研究展望

CTGF 对椎间盘的影响及机制未明确阐明, 有学者认为CTGF 的表达在椎间盘退变时起到了一种自我修复的作用,但椎间盘退变的不可逆性改变事实证明, CTGF 即使能够促进相关细胞分泌细胞外基质, 但仍不能有效修复椎间盘。退变椎间盘髓核的纤维化改变可能与 CTGF 的作用有关。血管新生是一个复杂的渐进过程, 包括溶解细胞外基质, 细胞增殖和血管内皮细胞迁移, 新的细胞外基质合成, 而 CTGF 促进血管内皮细胞的黏附、增殖和迁移并诱导毛细血管的形成。

［1］ Apeldoorn AT, Bosmans JE, Ostelo RW, et al. Cost-effectiveness of a classification-based system for sub- acute and chronic low back pain. Eur Spine J, 2012, 21(7):1290-300.

［2］ Lin C WC, Haas M, Maher C G, et al. Cost-effectiveness of guideline-endorsed treatments for low back pain: a systematic review. Eur Spine J, 2011, 20(7):1024-1038.

［3］ Ohtori S, Inoue G, Orita S, et al. Transdermal fentanyl for chronic low back pain. Yonsei Med J, 2012, 53(4):788-793.

［4］ Oksuz E. Prevalence, risk factors, and preference-based health states of low back pain in a Turkish population. Spine, 2006, 31(25):E968-E972.

［5］ Ciapetti G, Granchi D, Devescovi V, et al. Ex vivo observation of human intervertebral disc tissue and cells isolated from degenerated intervertebral discs. Eur Spine J , 2012, 21(1):10-19.

［6］ Park MS, Lee HM, Hahn S B, et al. The association of the activationinducible tumor necrosis factor receptor and ligand with lumbar disc herniation. Yonsei Med J, 2007, 48(5):839-846.

［7］ Roberts S. Disc morphology in health and disease. Biochem Soc Trans , 2002, 30(Pt 6):864-869.

2014-04-03］

261500 高密市醴泉街道卫生院