国际脂代谢紊乱治疗新进展

孟维

大量循证医学研究已证实他汀在心血管事件预防中的有效性和重要性。他汀在冠心病一级和二级预防中的作用无可替代。贝特、烟酸类药物对心血管终点事件的防治尚缺乏有力的循证证据。缺血性心血管病是威胁人类健康的杀手，而血脂异常是其发生、发展的主要原因[1]。大量临床研究充分肯定了降脂治疗在冠心病防治中的益处。他汀类药物作为目前降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平疗效最强的药物，能有效预防心血管事件的发生，是目前循证医学证据最多的调脂药物，在冠心病的基础治疗中具有十分重要的地位。他汀类治疗的受益人群涵盖范围广泛，不仅包括确诊为缺血性心血管病的人群，还包括女性老年人群、Ⅱ型糖尿病患者以及无血脂异常的高危人群。

1 他汀类药物的优势

在心血管病的防治领域，他汀类药物的重要作用无可置疑，但其并非万能。与其他药物相似，他汀也具有不足之处和局限性。正确认识并合理规避不足之处，对更好发挥他汀类药物的优势具有积极作用。近年来，他汀不断遭遇各种挑战。这些挑战既有主观因素，也有客观因素；既有他汀本身所固有的缺陷，也有来自其外部环境原因。与此同时，在心血管病防治受到空前重视的今天，他汀也面临着许多新机遇。近期美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药品安全性信息。警示他汀类药品的不良反应和药物相互作用，并修定了药品说明书。他汀类药物（Statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（3-hydroxy-3-methylglutaryl Co-enzyme A Reductase Inhibitors，HRI）为一类临床广泛使用的口服降脂药。国内上市的他汀类产品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。他汀类药品的优势无法替代，降脂作用也无可替代。在脂代谢异常中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低1.0 mmol/L，心血管事件下降20%。LDL-C降低2～3 mmol/L将使心血管事件风险降低40%～50%。美国科学家Mills等[2]进行的荟萃分析表明，与安慰剂相比，他汀类药物可使全因死亡、心血管死亡、致死性心梗、非致死性心梗和卒中风险分别下降10%、20%、18%、26%和14%（均达到统计学显著性差异）。Mills等[2]发现强化降脂可进一步降低全因死亡和心血管死亡的风险。他汀类药物临床使用中，获益人群逐渐扩大，对心血管保护作用不存在性别差异[3]。他汀类药物在降低胆固醇水平的同时，可显著改善慢性肾病（CKD）患者的预后。在CKD患者一级预防中，他汀类药物可使心血管复合终点事件、心源性死亡、全因死亡风险分别降低35%、27%、41%；在CKD患者二级预防中，他汀类药物可使上述风险分别降低34%、40%和46%。

安全性被进一步证实一系列回顾性人群分析表明，他汀类药物并不增加癌症风险。Hackam等[4]对24万余例患者进行的荟萃分析表明，即使是在脑血管病患者中，他汀类药物并不增加脑出血风险。多效性表明，他汀类药物多效性在经皮冠脉介入治疗（PCI）围术期心脏保护中最明确。Patti等[3]发现，PCI术前大剂量他汀药物治疗可使围术期心梗风险降低44%，30 d心血管不良事件风险降低44%，尤其在老年人、单只病变PCI、稳定性心绞痛、未使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、急性冠脉综合征（ACS）、C反应蛋白（CRP）水平升高患者中更明显。最新荟萃分析表明，应用他汀可使心脏性猝死风险降低10%，非突发心脏死亡风险降低22%。Pai等发现，他汀可降低静脉血栓栓塞性事件风险。Fröhlich等发现，他汀治疗还可显诸降低心脏移植术后患者恶性肿瘤的发生率。

2 他汀类药物的不足

2.1 肌肉 肌肉毒性是他汀类药物主要副作用，也是临床实践中导致患者不耐受和停药的重要原因。大剂量他汀类药物治疗的患者中10.5%有肌肉症状[5]。药物剂量与肌病发生直接相关，同时强化他汀治疗导致肌酸激酶（CK）严重升高风险显著增加。尤其是老年人（特别是年龄≥80岁）、患多系统疾病（尤其是糖尿病）、肝或肾功能不全等均是发生他汀相关性肌病的危险因素。

2.2 肝脏 接受起始和中等剂量他汀治疗的患者中，肝酶升高>3倍正常上限者<1%，但使用大剂量他汀时>2%～3%。大多发生于治疗后的前3个月，停药后下降[6]。所以在治疗期间，应监测氨基转移酶水平，但无须常规监测肝功能。肝毒性的表现包括黄疸、肝肿大、直接胆红素水平升高、凝血酶原时间延长反映肝脏的损伤情况[7]。

2.3 肾脏 多项研究发现，他汀类药物有一定的肾脏保护作用。但也有研究显示，大剂量他汀治疗后患者出现非损伤性一过性蛋白尿风险增加，机制尚未完全阐明。美国食品与药物管理局（FDA）曾发表声明，患者在接受他汀治疗期间建议监测患者肾功能，对CKD患者应根据其肾功能情况选择合适治疗方案[8]。如患者出现血肌酐升高而无横纹肌溶解，无需停药，但需调整剂量。如患者出现蛋白尿也无需停药，但须查明原因。

2.4 血糖异常 血糖异常为他汀类新的不良反应。临床实验及个例报告发现，该类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。为此欧盟和美国药品监督部门先后对此风险进行了评估，并得出相似的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿和糖化血红蛋白升高，空腹血糖水平升高存在较为明确的相关性[9-10]。尽管如此，欧盟评估结论认为，与他汀类治疗出现的糖尿病病例相比，在相同治疗期间内，该药品可减少更多的死亡或心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建病例[11]。因此他汀类药物的获益-风险比是正向的。检索世界卫生组织药品不良反应数据库和比较阿托伐他汀，瑞舒伐他汀的血糖异常报告比例较高。

2.5 调脂 常规剂量他汀仅能使部分患者胆固醇达标，对甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低患者的治疗作用较弱。为提高达标率尽可能需要增加剂量或联合用药，这将不可避免的增加安全性问题。

3 发展机遇

3.1 应用不足 我国心血管病患者及其高危人群调查显示，接受他汀类药物治疗的比例非常低。高危和极高危患者LDL-C达标率分别为39%和23%，诸多具备他汀适应证的患者未得到治疗[12]。所以今后的临床工作中与科普宣教中，应进一步强调他汀类药物在心血管病防治中的重要作用，促进其临床的应用。

3.2 多效性 近年来，国内外相继更新的指南均更加重视降低LDL-C的重要性，他汀是降胆固醇作用最强、改善患者预后证据最充分的药物。指南推荐，对于有适应证的人群，应早期、长期应用他汀治疗，并使LDL-C达标[13]。另外，除显著降低胆固醇水平外，他汀还具有削弱栓塞状态、抑制炎症反应（CRP）下降、稳定斑块、恢复正常内皮细胞功能、减少血管内巨噬细胞内中胆固醇的合成、抑制血管内巨噬细胞的增殖和迁移、抗氧化应激、保护血管内皮、抗凝、抗血小板等作用，也逐渐受到关注[14]。有研究证实，他汀的多效性对改善患者预后具有积极意义进一步巩固了其临床地位。

3.3 应用范围不断扩大 基于重多研究证据，他汀已被视为预防与治疗动脉粥样硬化性心血管病的重要手段[15]。对于心血管病患者及其高危人群，即使血脂检查各项指标无明显异常，接受他汀治疗仍可显著减少心血管事件发生。降低LDL-C水平可以使主要心血管事件风险显著降低，即使患者基线LDL-C<2.0 mmol/L，应用他汀治疗仍有相似幅度的获益。CTT荟萃分析显示，无论冠心病患者胆固醇水平如何，均应予以他汀治疗[16]。这将进一步拓展他汀类药物的应用范围。

3.4 合理应用 不应过度关注肝毒性而影响他汀的应用。国内外相关指南推荐，不伴肝脏损害其他证据的单纯性轻中度转氨酶升高（其中绝大多数属于非酒精性脂肪肝）并非应用他汀的禁忌证[17]。相反，由于非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化性心血管病具有许多共同的病理生理机制，如胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等，应用他汀治疗不仅不会加重肝脏损害，反而具有潜在的治疗作用。2012年2月美国食品与药物管理局（FDA）发布声明，建议接受他汀治疗的患者无须常规监测肝功能[18]。该声明认为，他汀治疗过程中的肝损害发生率很低，且常规监测肝功能并不能减少肝损害的发生[18]。上述更新将进一步促进他汀类药物更广泛地临床应用。

3.5 高危和极高危患者 降脂基线不应以LDL-C水平已经接近甚至低于正常值为准。现有证据显示，对于上述类型患者不能达到理想的LDL-C下降幅度则难以达到稳定或消退动脉粥样硬化斑块的目的。高危患者（冠心病等危症或10年心血管风险10%～15%）应将LDL-C水平降至<2.59 mmol/L，极高危患者（急性冠脉综合征或冠心病合并糖尿病患者）应将LDL-C水平降至<2.07 mmol/L[19]。因此，若患者心血管风险增加，即使其胆固醇水平未超过化验单中所谓的“正常值”上限，也应及时启动他汀治疗。瑞舒伐他汀与阿托伐他汀作用比较研究显示，无论用药前LDL-C水平如何（即使达标水平），使其降低40%～50%才能使动脉粥样硬化斑块消退[20]。提高他汀治疗覆盖率对减少不良心血管事件发生具有积极意义。

3.6 联合用药 已发生动脉粥样硬化的极高危患者，在使用他汀类药物和调整生活方式的基础上，如甘油三酯水平仍>2.3 mmol/L，应考虑他汀类和贝特类药物联合使用，以使血脂达标，改善患者预后。经他汀治疗血脂水平达标后应审慎停用他汀，部分患者停用他汀治疗，这将使患者的心血管危险性重新升高。只要患者能够耐受，应建议其长期坚持他汀治疗，将LDL-C水平持久控制在目标值以下。只有这样，才能更为有效地降低患者心血管事件风险。

总之，在心血管防治领域，他汀的地位坚如磐石，但也面临诸多挑战。只要尊重临床研究证据，遵循指南原则，积极应对各种挑战，合理应用他汀，即可进一步发挥他汀的优势。青年时代健康教育对减少高血脂至关重要。改变生活方式，健康饮食改善血脂，减少饮食中的饱和脂肪和反式脂肪，增加膳食纤维有直接降低胆固醇作用。鼓励运动、减少过多的体重、戒烟、适度飲酒对降低血脂和甘油三酯水平有良好影响。

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