炎性反应在肿瘤发生发展过程中的作用

赵 敏 (吉林省吉林市妇产医院，吉林 吉林 132001)

肿瘤中白细胞的出现，在19世纪被Rudolf Virchow发现，为炎性反应和肿瘤提供了可能的联系。但是，直到最近十年才获得了炎性反应在肿瘤形成中重要作用的确切证据，一些潜在的分子机制也逐渐被阐明［1］。研究发现，只有少数肿瘤是由种系变异引起，而绝大多数 (90%)是与体细胞突变和环境因素有关;其中，20%与慢性感染有关，30%可以归结于吸烟和呼吸性污染物 (例如二氧化硅和石棉)，35%可以归因于饮食因素 (其中20%与糖尿病有关)［2］。现在大量研究证明，慢性炎症的刺激导致肿瘤释放许多直接促进其自身生长的因子，从而构成了一个炎性微环境，有利于肿瘤的发生、发展，炎性反应微环境是所有肿瘤的必要元件［3］。肿瘤的微环境可以驯化许多免疫细胞，以促进其自身的增生而非杀伤作用，而炎性反应也会影响宿主对肿瘤的免疫应答。这篇综述主要概述炎性反应的促肿瘤作用以及炎性反应和抗肿瘤免疫的关系。

1 肿瘤发生中的免疫细胞

肿瘤微环境中最常见的免疫细胞是肿瘤相关性巨噬细胞(TAMs)和T细胞。TAMs主要能够促进肿瘤生长，同时也可能与血管生成，侵入和代谢有关［4］。成熟T细胞按T细胞受体分为主要两类:γδ和αβ。αβ T细胞按其效应分子可以进一步分为CD+8细胞毒性T细胞(CTLs)和CD+4辅助T细胞(Th)，后者包括Th1，Th2，Th17和T调控(Treg)细胞，以及自然杀伤T(NKT)细胞。T细胞能同时产生肿瘤抑制和肿瘤促进效应，这由它们的效应器功能决定的。增加的T细胞，尤其是激活的CTLs和Th1细胞，能促进某些肿瘤细胞更好的生存，包括侵入性结肠癌，黑色素瘤，多发骨髓瘤和胰腺癌［5-7］。然而，也有证据表明T细胞小分子团在实体瘤中肿瘤生长、转移阶段被发现，包括CD+8T细胞，IFNγ-产生Th1细胞，Th2细胞和Th17细胞。与TAMs相似，T淋巴细胞的肿瘤促进作用由细胞因子调节，细胞因子和细胞毒性机制都能调节T淋巴细胞的抗肿瘤作用。

不论来源，不同的细胞因子不是促进就是抑制肿瘤的发生、发展［8］。通过不同的下游区域效应器的激活，如NF-κB、AP-1、STAT和SMAD转录因子，同时还有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶细胞因子控制免疫和炎性反应环境来帮助抗肿瘤免疫((IL-12，TRAIL，IFNγ))或者加速肿瘤进程(IL-6，IL-17，IL-23)。

其他免疫细胞也能够影响肿瘤发生、发展。嗜中性白细胞具有肿瘤促进和肿瘤杀死双重功能，这取决于他们的分化水平和TGF-β的存在［9］;B淋巴细胞和肥大细胞也在免疫介导的肿瘤生长上发挥重要作用。

2 炎性反应和肿瘤发生与发展

肿瘤初发是一个过程，这个过程中正常细胞通过被提供比其他正常细胞更多的生长和生存条件获得第一次突变作用使得他们向致瘤作用方向发展。然而，在大多数情况下，单一的突变是不足以致瘤的，许多肿瘤至少要发生四到五次突变［10-11］，致瘤突变必须出现在存活期长的干细胞而不是在已分化的细胞中。

目前，人们已经认识到炎性反应微环境能增加突变频率，还能提高突变细胞的增殖能力。活化的炎性反应细胞作为活性氧(ROS)和反应性氮中间物(RNI)的来源细胞能够诱导DNA损伤和基因组不稳定性。肿瘤发生和炎性反应之间并不是单行道，也有证据表明DNA损伤能引起炎性反应并因此能提高致瘤性。最好的例子就是致癌剂二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝细胞癌模型，该模型中DNA损伤能导致坏死细胞死亡，并能提高肿瘤发展的炎性反应［12］。大量癌基因蛋白类(Ras，Myc，RET)能激活驱动促炎性反应细胞因子和化学因子(IL-6，IL-8，IL-1b，CCL2，CCL20)的信号转导通路［13］。

肿瘤生长依赖于增加细胞增殖和减少细胞死亡，两者都被炎性反应驱动机制所刺激。事实上，许多炎性反应对肿瘤的加速作用显得更为突出，大多数肿瘤促进剂，例如佛波醇酯类是炎性反应的有效诱导剂［1］。炎性反应诱导的肿瘤发展可能在肿瘤早期或晚期发生并能导致休眠癌细胞的活化。

2.1 炎性和肿瘤血管生成:较大肿瘤的生长需要大量的瘤内血管供应营养。这是由肿瘤缺氧引发的，缺氧将促进血管生成和增加转移的可能性。另外，肿瘤血管生成还依靠TAMs的聚集，TAMs能感知缺氧信号并反过来产生细胞因子和促肿瘤因子。TAM前体聚集很大程度上依赖于angiopoetin2和血管内皮生长因子(VEGF)的血管生成调节剂。重要的促血管生成因子有IL-8，CXCL1，CXCL8，VEGF和缺氧诱导因子1α(HIF1α)，他们在TAMs，MDSCs和其他细胞类型中直接受AP-1，NF-κB，STAT3 的调节［14］。在缺氧条件下，HIF-1α 刺激CXCL12的表达，以CXCR4-依赖性方式激活和聚集内皮细胞［15］。VEGF-A促进单核细胞的聚集，可以激活淋巴血管生成［16］。骨髓细胞产生的VEGF-A还能抑制外皮细胞成熟，加快肿瘤血管发生［17］。由于大多数正在生长的肿瘤包含一些缺氧区域，缺氧是否是肿瘤血管生成的直接动力或者是缺氧刺激产生炎症信号促使血管生成仍不十分明确。

2.2 炎性反应和肿瘤细胞转移:从临床角度来说，转移是肿瘤形成最重要的一方面，因为超过90%的癌症死亡率由转移引起。最近的研究明确地显示了转移需要癌细胞，免疫，炎性反应细胞和间质元件的密切配合。肿瘤细胞转移的过程被分为四个主要步骤:第一是肿瘤细胞间充质转化，钙粘素表达的失去被认为是间充质转化的一个关键事件;第二，肿瘤细胞渗入血管和淋巴管中，炎性反应可能促进调解剂产生来增加血管通透性;第三，肿瘤细胞随血液循环系统转移并在其中存活，研究证明，仅有10%的肿瘤细胞进入血液循环最后生存下来并引起微转移;第四，肿瘤细胞移出血管，在新的部位定居并与炎性反应和间质细胞相互作用并开始增殖［18］。

3 在肿瘤治疗中的抗炎药物

以上描述的发现提供了一个改善的肿瘤分子病因学的依据并且为肿瘤预防和治疗中抗炎药物的运用打下基础。靶向炎性反应性微环境的一个优点就是标准炎性反应/免疫细胞的整组遗传基因，不像肿瘤细胞整组遗传基因，对突变和后生变化不易受致成性抗药性。在大多数情况下，抗炎性反应治疗本身并不杀死细胞而且需要联合更过传统治疗方法才能杀死肿瘤细胞。

某些抗炎药被发现在作为预防药时能减少肿瘤发生，在作为治疗药时也能减缓肿瘤进展以及减少死亡率，特别是在散发性结肠癌中［19］，这些药物包括COX2抑制剂，阿司匹林，甾体类抗炎药，地塞米松。除了结肠癌中已记录的预防作用之外，阿司匹林可减少乳腺癌的发病率［20］也可降低前列腺癌的风险。

一些抗细胞因子药已经被用于慢性炎性反应疾病的治疗或处于这些用途的临床发展阶段。虽然细胞因子抑制剂不能单独引起癌细胞死亡，目前一些Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经评价了在不同癌症中作为单一药物的抗IL-6和抗TNF-α药物的药效［21］。抗趋化因子药物也正在被评估过程中，包括受体拮抗剂，封闭抗体，靶向 CCR2，CCR4，CXCR4［21］。但总之，治疗效果必须是在适度的并且在结合传统疗法评价这些药物的。

4 结论和展望

炎性反应能影响肿瘤发展和进展的每一个方面也是对治疗的回应。在过去的十年中，笔者提出了很多不同的肿瘤和炎性反应交叉的机制，现在是将这些得到的基础知识用于添加到肿瘤治疗方法库中。只有通过靶向肿瘤发生发展过程中的每一个单方面，才能在与这些目前无法治愈的疾病中有真正的收获。除了联合以肿瘤微环境为靶向的更精纯的更有选择性的药物的抗炎性反应方法之外，未来的疗法应该也注意到自然遗传变异对炎性反应和免疫的影响。这些想法在新预防方法的设计中相当重要，而且需要在更多的人群中应用，包括在相对健康的个体上应用。的确，研究炎性反应和肿瘤关系的最主要的经验就是大多数癌症是可以预防的。比起治疗一个已经发展的而且常常难治的疾病来说，预防是一项对抗癌症更好、更经济的方式。

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