半合成制药的过程优化

徐姝

背景介绍

化学合成类制药是指采用一个化学反应或者一系列化学反应生成药物活性成分的过程，一般包括完全合成制药和半合成制药。半合成的总收率一般较全合成的总收率高，所以工业上经常采用半合成的方法制药。半合成制药主要是指一些化学合成药是由具有一些易得的且已知基本结构的天然产物或其降解物,或某些全合成产物作为中间体或者起始原料进行化学加工、结构改造和物理处理过程合成的，如甾体激素类、半合成抗生素、半合成青霉素、降血脂药中的普伐他汀、头孢菌素C、维生素A、E等。半合成制药所需要的原料一般来自于动物、植物或微生物的天然产物。例如，抗疟药蒿甲醚是由天然存在的青蒿素半合成而来的。

之所以是半合成制药，是因为其主要原料来自提取或生物制药方法生产的中间体。[1]目前，在临床治疗中，化学合成制药占据着不可替代的重要地位，医药产品中许多活性成分均通过化学合成工艺生产。

半合成制药物工艺路线的设计通常是指那些已经知道化学组成及其结构的化学药物，然后我们采用一些关于化学合成的实验方法以及理论知识，同时找出一定的合成方法并且设计出适合药物生产的工艺路线。我们在设计合成路线时，首先应该从药物的化学结构以及化学组成出发，对其结构和组成进行分析后，再根据此药物的化学结构和组成来设计出一定的合成过程路线和方法。[2]选取合适并且合理的合成过程，我们最先应该注意每一步路线过程中所需要的每种原材料或者起始原料的数量、规格、来源以及供应。例如3，4，5-三甲氧基苯甲醛作为甲氧苄啶的一个很重要的中间体，它的合成路线就有两条：以香兰醛为原料或者以鞣酸为原料。

在药物半合成合成过程优化时，我们经常要应用到一些关于合成化学、数学有机化学、无机化学以及计算机等方面的知识。药物半合成优化的过程主要包含下面一些关键步骤：（1）发现并确认所有的影响因素；（2）筛选并鉴别每一个影响因素，以便确定每一个因素对过程的影响程度；（3）根据优化的要求和条件，设计一个合适且合理的实验；（4）为了确定优化的最佳条件，还需要统计分析实验结果；（5）验证最佳的实验条件。综上我们可以知道，优化半合成制药过程很麻烦复杂。因为单次单因素法不足以优化半合成制药过程，其在应用中收到了很大的限制，所以半合成制药过程中主要应用统计优化技术，主要包含下面几步：（1）设计合适的实验；（2）分析实验数据，可以得到适用的数学模型；（3）建立了数学模型后，还需对其进行检验；（4）对数学模型进行求解并且对求解的最优化值进行验证。我们经常见到并应用到的优化技术主要包括响应面分析法以及人工神经网络法等。

结果与讨论

李硕[3]等人利用多因素实验设计及过程优化技术对从硫酸长春碱合成去甲长春碱的过程进行了相关的优化研究。他首先采用混合设计的方法，优化了合成脱水长春碱反应的溶剂环境，最后发现百分之百的乙醚是最佳的溶剂环境。

然后，李硕采用人工神经网络法对脱水长春碱的合成过程进行了优化，并且得到了一个最优最好的反应条件：底物浓度为15毫摩尔每升，底物摩尔比与脱水剂用量比为1：50，设置的反应温度为常温20℃左右，反应时间为12小时，萃取溶剂二氯甲烷与乙醚的体积比为1：10。在这种优化好的实验条件下，实验的最终收率为70.9±1.1%，相比以前的单因素分析实验（64.5±1.2%），产率提高了很多。

李硕最后利用响应面分析法优化技术优化了溴代脱水长春碱合成过程，并且得到了一个最优最好的发生溴代反应的工艺条件。基于已经优化好的实验条件，李硕得到的反应终产率为70.6%，相比于条件优化前的产率（66.3%）要提高很多。李硕利用最终优化好的实验工艺条件，把从硫酸长春碱合成去甲长春碱的合成总收率从42.8±1.6%提高到了50.0±1.3%，这个结果比文献报道的最大值45%还要高。

炎琥宁作为一种半合成药物，在治疗病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染方面具有很好的疗效，而且毒副作用小,具有抗炎抗病毒双重功效。该项生产工艺以穿心莲内酯为中间体，经酯化、脱水得半酯，半酯经离子化得炎琥宁，收率高，成本低；经反复试验研究，严格控制半成品的有关物质、pH等技术参数，解决了产品稳定性差、有关物质高等技术难题；该工艺经过多年的生产改进优化，使用的溶剂均为二类以下溶剂，可完全回收利用，低碳环保。从中药中提取药物有机活性成分，利用化学合成技术，提高药物人体生物利用度，去除不相干的其他成分，生产半合成化学药物既发挥了传统的中药优势，也利用了西药领先的制剂技术。

比如在维生素B6的合成工艺过程中，所得产物容易结块且操作困难，优化改进后的路线总产率为原路线的2倍。

结论

综上所述，在半合成制药的过程优化中，应注意以下几个方面的问题：

（1）我们在进行整体或者部分分析药物的化学结构时，首先应该弄清楚功能团、侧链、主环以及基本骨架，以便我们弄清这些官能团到底以什么方式、位置连接药物分子的骨架或主环；

（2）在对药物分子的官能团进行加成或改变时，我们应注意保护并且活化药物分子的反应中心；

（3）找出药物分子中一些容易被拆键的部位是研究药物分子结合情况的重要关键部分。发现官能键容易被拆的部位可以找出药物合成的连接部位；

（4）对于一些手性的药物分子，我们应该考虑不对称合成或者手性拆分以达到优化的目的。

（5）在进行优化过程中，我们还要注意一些基本骨架的形成方法以及形成方式；比如芳香环（苯环）作为药物分子的基本骨架时，通常是利用苯或苯的同系物或衍生物做为起始原材料来合成的。

[1]莫美华，庞虹,庞雄飞.小菜蛾半合成人工饲料配方的优化.中山大学学报(自然科学版).2007,46,6.

[2]姜华，陈蓉蓉，蒲含林.长春西汀的半合成工艺.暨南大学学报(自然科学版).2012,33,1.

[3]李硕.长春花属生物碱抗肿瘤药物的半合成研究.华中科技大学博士学位论文.2007,12.