栀子苷治疗脑病的研究进展

靳 蕊 晋志高

(河北联合大学中医学院 河北唐山 063000;①北京煤炭总医院)

栀子为茜科植物栀子Gardenia jasmionides Ellis的干燥成熟果实。其中栀子的主要成分是栀子苷(Jasminoidin)，属于环烯醚萜苷类成分，具有抗病原体、抗炎、镇静镇痛、降温解热、利胆保肝作用[1]。目前，栀子苷在治疗脑部疾病方面的研究越来越多。栀子苷不仅对脑血管疾病本身多个病理环节均有不同程度的干预作用，而且还可通过调节机体免疫系统和机体代谢，改善血脑循环、促进神经修复，辅助治疗脑血管病合并症，从而提高脑血管疾病的整体疗效。

1 改善脑缺血，抗炎作用明显

目前对脑缺血再灌注损伤机制的研究表明，再灌注损伤后TNF－A产生较早，可能作为脑缺血后激活细胞因子网络的启动因子发挥关键性作用。IL－1B表达主要起损伤作用，参与再灌注后的白细胞浸润和组织损伤，通过刺激内皮细胞表达ICAM－1，使白细胞聚集在缺血脑组织，加重脑缺血损害。因此，拮抗TNF－A、IL－1B和ICAM－1的作用有可能减轻脑损伤的程度，缓解神经系统症状[2，3]。目前的研究结果证实，TNF－ A可激活多形核白细胞(PMN)，诱导IL－1B等多种细胞因子释放，促进白细胞－内皮细胞黏附，加重炎性反应;TNF－A损伤毛细血管内皮细胞，增加毛细血管通透性，破坏血脑屏障，加重外周白细胞浸润及脑水肿，在脑缺血再灌注后的组织损伤中起重要作用。所以，抑制其生物作用可能减轻再灌注损伤，保护神经元[4]。

中医药在临床治疗脑缺血方面有着很大的优势，临床常用方药有清开灵、安宫牛黄丸等，广泛应用于中风急性期的治疗。李传云等[5]研究发现清开灵注射液中栀子提取物能改善大鼠缺血再灌注损伤后神经功能缺损症状。张娜等[6]研究发现栀子苷与胆酸合用可显著降低TNF－A和ICAM－1，明显优于单独使用一种成分。栀子苷和胆酸同时以较高透过率通过血脑屏障，发挥抗炎作用，成为重要的阻止脑中风病理级联反应作用的一个环节。高永红等[7]研究了清开灵有效组分对大鼠脑微血管内皮细胞缺血再灌注损伤炎症反应的影响，结果显示，栀子苷对正常内皮细胞无明显作用，对缺血再灌注损伤的血管内皮细胞有明显的降低细胞死亡率的作用，可降低培养上清液NO含量，降低黏附分子(ICAM－1，VCAM－1)的表达，对MMP－9无明显作用[8]。

2 抗氧化，影响自由基自由基是人体防御系统中不可缺少的部分，人体内代谢产生自由基不仅会引起衰老，还会引发一系列退行性疾病[9]。氧自由基(OFR)可与生物膜上不饱和脂肪酸反应，形成脂质过氧化物，破坏膜结构;或引起Ca2+超载;或造成细胞成分之间的交联，使神经元丧失功能。氧化应激反应(oxidative stress reaction)即自由基生成与抗氧化保护作用之间的失衡，可能是心血管疾病的一个重要发病机制。

在脑血管疾病的发生中由于供血供氧不足导致氧自由基攻击的目标包括细胞膜脂质中的不饱和脂肪酸、膜蛋白和DNA，使它们失去正常的生物结构和功能，引起细胞功能障碍和能量障碍，进而引发一系列的病理事件[10]。张小燕等[11]的研究显示栀子苷可上调脑缺血后谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione perox idase，GSH－px)的表达，表明栀子苷可提高病理状态下机体GSH－px活性，而GSH－px是一种抗氧化酶，也是脑组织自由基反应的重要生化指标，其可清除氧自由基对细胞的损伤。方青等[12]研究黄连解毒汤能够改善老年痴呆大鼠模型学习记忆能力，其中黄连解毒汤的有效成分是栀子苷、黄芩苷和小檗碱，对大鼠皮层神经元具有保护作用[13]，减轻脑组织脂质过氧化损伤产生的能量代谢障碍。高永红等[14]研究栀子苷能够透过血脑屏障，为其治疗脑部疾病提供了保障。同时徐丽荣等[15]研究栀子苷是一种能够影响自由基代谢的抗氧化剂，其抑制缺血后炎症因子和粘附分子的表达，和文献[16～18]中说栀子苷对抗自由基和Ca2+超载，改善受损神经元及其受损记忆功能相一致。

3 抑制内皮细胞损伤

正常情况下，血管内皮细胞通过对活性物质内皮素(ET－1)、血栓A2(TXA2)、前列环素(PGI2)等的合成、释放、转化灭活来保持它们在血液中一定的浓度比，从而维持脑微血管的正常舒缩。急性脑缺血时，机体内TXA2，PGI2，ET－1含量发生明显变化，这种变化反应于脑微血管，使脑微血管挛缩，血管内皮受损，进一步加重缺血后脑损伤。高永红等[19]用体外模拟大鼠脑微血管缺血再灌注损伤，结果表明栀子苷可以有效地保护大鼠脑微血管，抑制内皮细胞损伤，提高细胞生存活性，减轻缺血再灌注造成的损伤。丁嵩涛等[20]研究发现，栀子苷能够明显提高细胞活性，减少H2O2诱导的细胞凋亡率，并显示出较强的抗凋亡作用及促进受损血管内皮细胞增殖。Yamazaki M等[18]研究发现，栀子苷可以通过抑制Ca2+载体保护神经细胞，对缺血性脑损伤有保护作用。

4 其他作用

4.1 神经保护作用 一些文献[21，22]从栀子苷的水解产物进行分析，研究发现栀子苷的水解产物京尼平具有抑制活化小神经胶质细胞产生的各种细胞毒性成分活性。钟相根等[23]发现栀子苷作为清开灵中的有效成分，同黄芩苷相配伍药效优于单一分组，对于急性缺血大鼠皮层神经元、毛细血管、内皮细胞、神经

胶质细胞超微结构有良好的保护作用，并且可以减轻脑缺血后的梗死面积。

4.2 抑制NF－/IκB通路和细胞黏附分子产生 体外细胞培养实验显示，高糖培养基可促进上皮细胞生成细胞粘附分子(CAMs)会对人体血管造成损失，转录因子核因子－κB(NF－κB)对CAMs的表达有着重要的影响。Wang等[24]研究表明，栀子苷可通过下调NF－κB/IκB信号通路的活性，减少VCAM－1和内皮选择素的生成，降低CAMs对血管的黏附作用，从而有助于缓解高糖引起的血管损伤，对临床上治疗糖尿病造成的血管损伤有潜在的应用价值。

4.3 焦虑作用 Toriizuka K[25]方 Kamishoyoson中栀子苷可以依赖性的延长大鼠群体接触时间，具有抗焦虑活性。

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