白藜芦醇在大鼠急危重症胰腺炎并发多器官损伤中的作用

急危重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是胰腺炎的一种特殊类型，除具有局部的病理损伤外，常伴有明显的全身炎症反应，甚至多脏器功能衰竭(MODS)，病死率极高。黄建勇等人认为，SAP发生时，病损的胰腺组织可作为抗原或炎症刺激物，激活巨噬细胞等炎症细胞，释放细胞因子进而发生炎症介质的瀑布样级联反应，导致全身病理生理改变，病情危重，发展迅速，严重威胁患者的生命[1]。因急危重症胰腺炎常并发多器官功能障碍，官来顺的报道中曾指出，在其调查的103例急危重症胰腺炎患者中，胰外损害者众多，如呼吸系统、消化系统、泌尿系统、神经系统等，其中以呼吸系统、消化系统并发症最为常见，其次为应激性消化道出血和神经系统症状[2]。在这其中，又以肺脏、肝脏、脑及肠道等常见器官损害最为多见，而且对这些器官损害的研究也相对较多。迄今为止，推测SAP并发的多器官功能障碍的原因众多，但具体机制尚不明确。

白藜芦醇是一种来源于植物的多酚类植物抗毒素，尤其在葡萄的果皮和种子中含量较多。大量研究表明，其具有众多的生物学及药理学活性，包括抗炎、抗氧化、防止化学性损伤及抑制血小板聚集等[3]。鉴于它有如此之多的药理学特性且很容易被提取，因此，在许多疾病的治疗中，白藜芦醇开始受到越来越广泛的关注。本文就白藜芦醇在急危重症胰腺炎并发的常见器官损伤中的作用及其相关机制做一简述。

1 白藜芦醇在大鼠急危重症胰腺炎肺损伤中的作用

急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种外科常见疾病，发病机理复杂，早期致死原因是多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征，其中95%的致死患者存在着肺水肿与肺瘀血的表现，因此减轻肺脏的损伤是减少急危重症胰腺炎死亡率的一个重要环节。目前，发病机理中炎性因子和白细胞内皮细胞相互作用学说受到广泛关注。任雷等人证实，在SAP肺损伤中，白藜芦醇可通过降低肺脏毛细血管内皮细胞选择性表达，使白细胞与内皮细胞黏附减少，炎性细胞局部浸润减少，从而达到治疗胰腺炎肺损伤的目的[4]。随着细胞生物学的发展，人们对细胞超微结构的认识上升到一个新阶段。研究发现，细胞凋亡及钙超载也参与其中。王铮等人曾指出，在SAP并发急性肺损伤时，白藜芦醇能够通过降低iNOS，PECAM－1，TGF－β1含量，从而减少白细胞内皮细胞黏附并及炎性细胞浸润，从而发挥治疗作用[5]。Sha H在他的一项研究中提到，白藜芦醇通过降低Caspase－3，Bax及细胞色素c，升高Bcl－2的表达，从而抑制细胞凋亡发挥肺脏保护作用[6]。Meng Y等还从微循环的角度阐明了白藜芦醇的作用，其认为白藜芦醇能够减少白细胞与内皮细胞之间的相互作用，降低血粘度，提高血流量，稳定红细胞等，从而改善肺微循环，发挥对肺的保护作用[7]。但Yubero S等人的最近研究表明，在SAP的发生过程中还发现，肺组织的原位炎症因子而并不是血循环中的炎症介质是导致白细胞聚集的主要因素[8]。因此推断，尽管研究中发现许多药物(白藜芦醇)都能够抑制胰腺炎中的一些化学分子及粘附分子等的表达，但可能并不能阻止白细胞的渗出，而其又在SAP导致的肺损伤中起主导作用，所以我们需要做更深一步的研究，为发现更为有效的治疗药物提供理论依据。

2 白藜芦醇在大鼠急危重症胰腺炎肝损伤中的作用

Rindernecht 认为过度激活的炎症介质如TNF、IL－6等是SAP并发多器官功能损伤的关键因素[9]。作为胰腺血液回流的第一站，肝脏是受来自胰腺激活的细胞因子攻击的首要靶器官，同时，受到刺激的肝脏本身又释放大量炎症介质。肝脏功能受损以后，不能及时有效清除来自肠道的内毒素，从而进一步刺激大量细胞因子和炎症介质的释放 形成所谓瀑布样连锁反应 最终诱发多器官功能损伤。Sha H等认为，白藜芦醇在治疗大鼠SAP过程中具有较明显改善肝脏损伤程度的作用。下调Bax、Caspase－3基因和上调Bcl－2基因，减少细胞色素－c的释放，从而抑制肝脏细胞凋亡可能是其作用机制之一[10]。De Salvia等的研究表明，白藜芦醇在一定范围内对SAP所致的大鼠肝细胞氧化损伤有明显的抗氧自由基作用。提高肝细胞中SOD(超氧化物歧化酶)和谷胱苷肽过氧化物酶活性，减少谷胱苷肽的消耗，降低MDA(丙二醛)含量，从而减轻肝细胞的损害[11]。

3 白藜芦醇在大鼠急危重症胰腺炎脑损伤中的作用

重症急性胰腺炎时脑损害又名胰性脑病或酶性脑，迄今为止，报导不多。最早提出胰性脑病的Rotherlch通过尸体解剖，首次证实了重症胰腺炎时脑损害患者的脑组织有弥漫性出血点，出血，脱髓鞘病变。SAP脑损伤的发病机制至今仍不是很清楚。目前，认为它是一个多因素作用的结果。包括胰酶自身激活、炎症因子和氧自由基过度释放、血流动力学改变和微循环障碍、ET－1/NO比例失调、低氧血症、细菌感染、水电解质紊乱和维生素B1等综合性因素[12]。不管导致脑损伤的起始因素是什么，SAP过程中血脑屏障破坏导致脑血管通透性增加是引起脑损伤的基本环节。

Zo－1是于1986年首次被报道的细胞间紧密连接蛋白。近年来，学者们发现Zo－1不仅构成血管屏障，而且参与了血管内外的物质转运、保持上皮极性、参与细胞分化与增殖、参与肿瘤细胞的转移等重要病理生理过程[13]。Zo－1通常被看作是细胞骨架和血管屏障功能的标志物。有研究表明，白藜芦醇在治疗大鼠SAP过程中具有较明显改善脑损伤程度的作用。抑制Zo－1降解，从而维持血脑屏障完整性可能是其作用机制之一。

Jha RK也认为Zo－1的降解与脑损伤存在一定相关性，减轻Zo－1的降解，就可以减轻脑损伤的程度。Myelin basic protein(MBP)可以作为SAP并发脑损伤是的标志物。另外，他还认为上调bcl－2，下调bax及caspase－3也参与到白藜芦醇对SAP脑损伤的保护作用中[14]。

4 白藜芦醇在大鼠急危重症胰腺炎肠屏障损伤中的作用

肠道屏障，是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和，包括机械屏障、免疫屏障、生物屏障和化学屏障。研究表明，黏附分子在SAP并发的肠屏障损伤中发挥重要作用，其在介导白细胞的黏附过程中起着重要角色，其中最主要的是ICAM－1和VCAM－1。它们在静息的内皮细胞上呈低表达或不表达，但当肠道发生缺血－再灌注时，回肠间质固有层内小血管内皮细胞上的ICAM－1和VCAM－1在微循环中TNF、白介素等炎症因子的刺激下表达上调，从而介导中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等细胞与血管内皮细胞的黏附。中性粒细胞通过呼吸爆发和脱颗粒作用产生大量的炎性介质和细胞因子，可直接造成肠黏膜上皮细胞损害。

Tian R等人的研究发现，SOD具有催化氧自由基的岐化作用。在病理情况下，氧自由基的产生超过了组织的清除能力，能使脂质过氧化。通过对肠黏膜SOD活性测定，可反应肠黏膜清除氧自由基的能力[15]。MDA为病理情况下过剩的氧自由基攻击生物膜中的多种不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化的降解产物，测定组织中的MDA的含量，可以间接和可靠的反映组织脂质过氧化的程度。

有研究表明，白藜芦醇不仅具有提高组织SOD活性、抑制脂质过氧化反应 而且能抑制 α的产生及下调和VCAM－1的表达，从而减少与白细胞的黏附，保护肠道黏膜的上皮细胞，减少了后期感染发生的机会[16]。但是，至于白藜芦醇下调ICAM－1和VCAM－1的表达是通过抑制TNF－α的产生来实现的，还是直接抑制ICAM－1和VCAM－1的表达或是其他途径，尚有待于进一步的研究。Sha HC等人还认为白藜芦醇可通过抑制肠黏膜上皮细胞的凋亡，维持肠黏膜屏障的完整性，从而阻止了急性重症胰腺炎发生时，肠道中细菌和毒素的移居[17，18]。

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